[发明专利]一种格拉吉布中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种格拉吉布中间体的制备方法，涉及有机合成技术领域，包括如下步骤：将脱氢N‑甲基‑4‑哌啶酮与(S)‑叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，将脱水缩合反应的产物与N‑对甲苯磺酰基‑苯并咪唑基‑2‑锂发生迈克尔加成反应，再通过三乙酰氧基硼氢化钠对加成反应的产物进行还原，对得到的还原产物中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。本发明提供的格拉吉布中间体的合成方法，起始原料廉价易得，且各步骤均为常规反应，对设备要求不高，能够较好地降低格拉吉布中间体的生产成本。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种格拉吉布中间体的制备方法。

背景技术

急性髓性白血病(AML)是成人中最常见的恶性白血病，它是白血病中生存率最低的一种白血病类型。由于很多患有AML的成人患者因各种并发症，以及化疗相关毒性而无法进行高强度化疗，导致一半以上患者因此去世。格拉吉布(其英文名称叫glasdegib)被发现对于AML具有很好的疗效，主要用于治疗新诊断的年龄在75岁以上的，或者由于存在共病而不能接受高强度化疗的急性髓性白血病(AML)的患者。[专利：GB 2519344(GB 2013-18461)； ACS Med.Chem.Lett.2012,3,106-111；Org.Lett.2014,16, 860-863]。这种新药的诞生，有望能够大幅提高AML患者，尤其是老年AML患者的治愈率；因此，将来对于格拉吉布的需求量也会越来越大，目前报道的格拉吉布主要合成路线[ACS Med.Chem.Lett.2012,3,106-111；Org.Lett.2014,16,860-863]均需要先合成出以结构式1所示的手性中间体化合物(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1- 甲基哌啶，然后与另一片断的底物缩合得到，合成路线见下式所示：

因此，建立一种原料来源廉价易得，合成路线经济，纯化步骤简便的(2R,4R)-2-(1-氢-苯并唑基)-4-氨基-1-甲基哌啶中间体，即格拉吉布中间体的制备方法具有非常重要的意义。

目前对于格拉吉布中间体的制备方法主要如下两种，其中第一种，以结构式M1所示的复杂的手性中间体为起始原料，先通过羟基活化、叠氮取代、还原三步，将羟基转化成氨基得到结构式M2所示的中间体；然后将氨基保护，并将酯基水解得到结构式M3所示的中间体；结构式M3所示的中间体接着与邻苯二胺缩合反应得到结构式 M4所示的中间体，再经分子内关环、脱保护、还原胺化等三步制备得到结构式M5所示的中间体，最后催化氢化脱保护，最终得到以结构式1所示的目标化合物，即格拉吉布中间体 [ACSMed.Chem.Lett.2012,3,106-111]；具体合成路线参见下式：

第二种，以N-(对甲苯磺酰基)苯并咪唑为起始原料，先在 LDA作用下形成以结构式M7所示的锂试剂，然后与结构式M8所示的中间体进行加成反应，然后水解两步反应得到以结构式M9所示的中间体，接着用还原剂将结构式M9所示的中间体的双键选择性还原，得到以结构式M10所示的中间体，然后将保护基脱除得到以结构式M11所示的中间体，最后采用了一个非常关键的生物酶催化剂 ATA-36，发生一步手性胺化还原得到以结构式1所示的目标化合物，即格拉吉布中间体[Org.Lett.2014,16,860-863]；具体合成路线参见下式：

可以看出，上述两种合成方法均有较大的不足之处，第一种合成方法起始原料复杂，合成步骤长(多达10步)，总收率低，且中间涉及叠氮化钠，氰基硼氢化钠等剧毒、易爆物质，既给生产过程带来危险，也容易污染环境，不具有工业化价值。