[发明专利]一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法，尤其是一种抗病毒的3‑羟基‑2‑吡嗪甲酰胺衍生物及其制备方法。本发明所涉及的化合物及其组合物和衍生物具有抗病毒作用，与原型药物T‑1105或T‑705相比，本发明的通式I化合物及其组合物和衍生物具有合成简单，体内作用时间长等明显优点。

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种吡嗪酰胺衍生物的制备方法及其抗病毒用途。

背景技术

以6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(T-705)和3-羟基-2-吡嗪甲酰胺(T-1105)(见下式)为代表的吡嗪酰胺类化合物是一类病毒RNA聚合酶抑制剂，具有较好的抗病毒作用。

据文献报道，T-705(商品名为“法匹拉韦”、“favipiravir”)为新型RNA聚合酶选择性抑制剂，具有广谱抗RNA病毒活性，对流感病毒、埃博拉病毒、黄热病病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、西尼罗病毒等RNA病毒均具有抗病毒作用。2014年3月在日本已批准上市用于新发或再发型流感病毒感染(但仅限于对其他抗流感病毒药物无效或效果不明显的情况)的治疗(参见Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2007,Vol.51,No.3,845-851；Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2010,p.126133，专利WO2000010569)；T-1105在体内和体外模型中表现出较好的抗口蹄疫病毒的活性(参见专利WO20071139081)。

T-1105和T-705具有类似的结构和作用机制，在体内都可以转化为相应的核苷三磷酸的形式，通过模拟三磷酸鸟苷(GTP)竞争性地抑制病毒RNA聚合酶而发挥抗病毒作用(参见ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,2005,Vol.49,No.3，p.981-986)。

虽然T-705和T-1105在体内外模型中有很好的抗病毒作用，但是这两个化合物都存在一些不良的药代动力学性质，不利于药效的发挥。例如T-1105的口服吸收很差，体内消除也很快；而T-705的口服吸收很好，但是消除较快，存在半衰期短的问题，导致其用药剂量较大，每天口服剂量达800mg-2400mg。因此，有必要对这些化合物进行改进。

发明内容

为了克服3-羟基-2-吡嗪甲酰胺类化合物T-1105和T-705存在的半衰期短等不良的药代动力学性质，本发明提供了具有通式I结构的6-R-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺类化合物，此类化合物在体内可转化为可以转化为相应的核苷三磷酸的形式而发挥抗病毒的作用。

本发明的第一方面涉及具有通式I结构的化合物、其可药用的盐或溶剂化物，

其中R选自：烷基；烷氧基取代的烷基；环烃基；芳香基取代的烷基或带有取代基团的芳基取代的烷基，所述取代基选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基等，优选烷氧基；苯基或取代的苯基，所述取代基选自烷氧基、烷基、环烃基、卤素、硝基、腈基、羟基或氨基等，优选烷氧基；

所述烷基为C1-10烷基，是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，例如为C1-6 烷基，所述烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正辛基等；

所述环烃基是指饱和或不饱和的、但是非芳香族的具有3至12个碳原子且具有一个或多个环的环状烷基，例如为C3-6环烃基，所述环烃基包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、环己烯基等，优选环戊基和环己基；

所述烷氧基是指“烷基-O-”，所述烷基的定义如上所述，其中包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等，优选甲氧基和乙氧基；