[发明专利]一种含有精氨酸的达托霉素或其盐的组合物

说明书

本公开提供了一种含有精氨酸的达托霉素或其盐的组合物。具体而言，该组合物中达托霉素或其盐与精氨酸的质量比5:1至1:5，其具有更好的稳定性，能够提高其抗菌疗效。

技术领域

本公开涉及医药领域，提供一种含有精氨酸的达托霉素或其盐的组合物及其制备方法。

背景技术

达托霉素为一种环脂肽类抗生素，其结构如下：

达托霉素用于治疗复杂性皮肤和皮肤结构感染以及菌血症的环状脂肽抗生素。注射用达托霉素可静脉内给药，在使用前需要将冻干粉针进行重建或复溶液。

达托霉素冻干粉针在重建时会表现出过早降解，且重建的达托霉素溶液在短暂存储过程中也会出现降解，因此，达托霉素不适合以液体形式长期储存。达托霉素主要降解物是达托霉素水解产物、达托霉素的β-异构体和脱水达托霉素。水解产物(开环化合物)在相对保留时间(RRT)约为0.66处，达托霉素的β-异构体在RRT约为0.97处，脱水达托霉素在RRT约为1.1处。因此，需要开发更加稳定的达托霉素组合物(制剂)。

为了提高达托霉素组合物的稳定性，现有技术人员多以添加至少一种稳定剂的方式实现，常用稳定剂包括乳糖、蔗糖等糖类稳定剂(冻干保护剂)，缓冲剂(如枸橼酸-枸橼酸钠等)。或者，通过优化制剂工艺来说解决达托霉素组合物稳定性问题。

WO2011063419报道了一种含有甘氨酸和非还原性糖(如蔗糖、海藻糖或甘露醇)为冻干保护基的达托霉素固体制剂，该固体制剂具有一定稳定性和良好的重建速率。

CN1616083A报道了一种含有pH调节剂(如盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、磷酸、枸椽酸或氨基酸等)的达托霉素冻干制剂。

WO2013103801报道了利用喷雾干燥方法制备含有达托霉素和聚乙二醇的冻干制剂。

CN104511011A报道了含有达托霉素、pH调节剂的无菌粉末，其中达托霉素的粒径为50～150μm。CN106943587报道了含有达托霉素和稳定剂、缓冲盐的冻干粉针，稳定剂包括谷光甘肽或精氨酸。文中认为达托霉素降解途径主要为水解和氧化，为此从两个方面着手解决，其一，筛选谷光甘肽或精氨酸作为稳定剂，同时对药液进行脱氧的操作(如充氮气)，其二，因考虑pH波动是导致产品降解的因素，利用枸橼酸-枸橼酸钠控制溶液pH，进而防止产品的降解。

WO2011062676报道了一种含有钙源(如氯化钙和乳酸钙)的达托霉素组合物，其中达托霉素浓度小于或等于25mg/ml，pH＝6～7，且在5～25℃条件下储存至少18个月后，总杂增长小于10％。该组合物可以长期储存。文中认为钙离子可与达托霉素结构中氨基结合稳定达托霉素，相比于精氨酸，含有钙离子的达托霉素组合物的稳定性更为优异，精氨酸对达托霉素稳定的效果偏弱，不足以获得稳定的制剂。

发明内容

本公开(the disclosure)提供了一种含有精氨酸的达托霉素组合物。理论上，精氨酸的存在起到稳定达托霉素的作用，能有效抑制达托霉素杂质A、杂质1、脱水杂质以及β异构体产生。在稳定性试验中，该达托霉素组合物展现优异的稳定性，譬如，2-8℃稳定至少3个月，至少6个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。

进一步地，本公开中所述组合物中达托霉素或其盐与精氨酸的质量比5:1至1:5。在可选实施方案中，所述达托霉素或其盐与精氨酸的质量比为5:1至1:5范围内的任意值，包括但不限于5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4和1:5，优选5:4至4:5。