[发明专利]一种青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明实施例公开了一种青蒿砜‑哌嗪‑呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用，所述衍生物的通式如下：其中，R为或X为Br或Cl。本发明青蒿砜‑哌嗪‑呋喃酮类衍生物通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以提高该衍生物的生物活性，以及调节该衍生物的溶解性和酸碱平衡，促进衍生物的药代动力学，再通过呋喃酮的添加能够显著提高制备衍生物的抗肿瘤活性，使得该衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的生长。

技术领域

本发明实施例涉及青蒿砜衍生物技术领域，具体涉及一种青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肝癌即肝脏恶性肿瘤，可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织，前者称为原发性肝癌，是中国高发的，危害极大的恶性肿瘤；后者称为肉瘤，与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。

青蒿素及其衍生物(例如青蒿砜)具有良好的抗疟活性，但是其抗肿瘤活性研究较少，在临床上应用多年，但仍存在油溶性和水溶性不佳，热稳定性差，易受湿、热和还原性物质的影响而分解，临床复发率高、治疗效果较差等缺点使其应用受到限制。

发明内容

为此，本发明实施例提供一种青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物，以解决现有技术中青蒿素及其衍生物易分解导致的临床复发率高、治疗效果较差的问题。

为了实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：

根据本发明实施例的第一方面提供一种青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物，所述衍生物的通式如下：

其中，R为

X为Br或Cl。

本发明以哌嗪为连接物，将呋喃酮结构引入青蒿砜分子中，制备得到青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物，通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以提高该衍生物的生物活性，以及调节该衍生物的溶解性和酸碱平衡，促进衍生物的药代动力学，再通过呋喃酮的添加能够显著提高制备衍生物的抗肿瘤活性，使得该衍生物能够显著抑制肿瘤细胞的生长，尤其是抑制人肝癌细胞(SMMC-7721和MHCC97H)的生长。

根据本发明实施例的第二方面提供一种上述衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

(a)将青蒿砜-哌嗪和卤代呋喃酮溶于乙腈，得到混合物；

(b)将二异丙基乙胺加入到混合物中，在搅拌条件下进行反应；

(c)待反应结束，蒸除溶剂、分离纯化，即得所述衍生物。

本发明上述方法以二异丙基乙胺作为缚酸剂，以乙腈最为反应溶剂，在温和条件下，能够高效率制备得到青蒿砜-哌嗪-呋喃酮类衍生物，该制备方法操作简单，不必在苛刻的无水无氧条件下进行，无金属试剂，对环境友好且原子利用率较高。

进一步地，所述青蒿砜-哌嗪不做严格限定，例如可以通过如下方法制得：