[发明专利]对可冷诱导的RNA结合蛋白活性进行抑制的肽

说明书

本申请涉及对可冷诱导的RNA结合蛋白活性进行抑制的肽，披露了包含CIRP抑制剂的药物组合物。在此还描述了治疗患有炎性病症的受试者的方法，这些方法包括向所述受试者给予CIRP抑制剂。

本申请是申请号为201480064038.3、申请日为2014年9月24日、名 称为“对可冷诱导的RNA结合蛋白活性进行抑制的肽”的专利申请的分 案申请。

相关申请

这一申请要求于2013年9月24日提交的美国临时申请号61/881,798的 权益。上述申请的全部说明通过引用结合在此。

通过引用ASCII文本文件中的内容结合

本申请通过引用结合了包含于与其同时提交的以下ASCII文本文件中的 序列表：

文件名称：32681023001SEQLIST.txt；创建于2014年9月23日，大小 11KB。

政府支持

本发明是由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的在资助金RO1 HL 076179和GM053008下由政府支持进行的。在本发明中政府 具有一定的权利。

发明背景

炎症是血管组织对有害刺激(如，病原体、受损细胞、或刺激物)的复 杂的生物反应。它是生物的一种保护性尝试，以去除有害刺激，并且发起组 织的愈合过程。在不存在炎症的情况下，创伤和感染最好情况是更缓慢的愈 合，并且组织的渐进性破坏将有碍生物体的存活。然而，未检查出的炎症还 可以导致许多疾病。

可以将炎症分类为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激的始初反 应，并且通过增加从血液至受损组织的血浆和白细胞的移动来实现。生化事 件的级联使炎性应答传播并成熟，其涉及局部的血管系统、免疫系统、和损 伤组织内的各种细胞。长期炎症(被称为慢性炎)导致存在于炎症位点的细 胞类型的渐进性转变，并且表征为由于炎症过程造成的组织的同时破坏和治 愈。

由失血量造成的出血性休克和多器官衰竭仍是在医疗和外科重症监护 室中具有无法接受的高死亡率的主要死亡原因之一。即使已经研究多种医疗 器械和物质来防止循环衰竭并且来减少死亡率，但是仍没有完全成功。

类似地，创伤愈合是涉及止血、炎症、修复、和重构的动态的和复杂的 过程。在愈合过程中需要多种细胞类型、酶、蛋白和信号分子以协调的方式 工作。针对创伤护理存在许多治疗意见，这些治疗意见包括银治疗、负压创 伤设备、高压氧、皮肤替代品、先进敷料、和生长因子以及生物创伤产品。 尽管有众多现有临床工具，但是仍不能有效治疗和管理慢性创伤。非治愈性 创伤仍然是一个显著的临床问题，并且往往导致截肢。具体而言，尽管创伤 护理管理存在进步，但是皮肤创伤仍然造成显著的发病率和死亡率。如果患 者还患有障碍(如糖尿病或心血管疾病)，那么由外伤造成的急性皮肤创伤 可能变成慢性(非治愈性)创伤。患者可能因慢性创伤的并发症(如，创伤 感染、脓毒症和脓毒性休克)，连同由长期不活动造成的栓塞事件致死。

发明概述

在一方面，本发明是基于如下发现：抑制冷诱导的RNA结合蛋白(CIRP) 减弱炎性应答。更确切地，申请已经发现，与未治疗的对照相比，在出血性 休克的动物模型中，抑制CIRP减少天冬氨酸转氨酶(AST)、肝脏髓过氧化 物酶(MPO)、乳酸、TNF、血清TNF和血清、肺和肝IL-6的水平(图7-8)。 此外，抑制CIRP减少出血诱导的死亡率(图6)。基于该发现，披露了用于 治疗炎性病症的药物组合物和方法。

在一个实施例中，本发明是分离的肽，该分离的肽包括 Gly-Arg-Gly-Phe-Ser-Arg-Gly-Gly-Gly-Asp(SEQ ID NO:12)的氨基酸残基序 列或其药学上可接受的盐；或与SEQ ID NO:12具有至少80％同源性的氨基 酸残基序列或其药学上可接受的盐，其中该肽的长度是10至30个氨基酸残 基。