[发明专利]一种（3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基）氨基甲酸叔丁酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种(3‑氨基二环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法，包括以下步骤：将化合物II在叔丁醇中，与DPPA反应生成化合物III；化合物III在酸作用下脱除叔丁氧羰基保护基后生成化合物IV；最后化合物IV在合适碱作用下，发生单氨基保护反应，生成化合物I((3‑氨基二环[1.1.1]戊基‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯)。第一步反应采用连续流微通道反应装置，解决现有的(3‑氨基二环[1.1.1]戊烷‑1‑基)氨基甲酸叔丁酯合成过程中存在酰胺副产物的生成难控制，反应过程放热放气剧烈，工业化生产存在较大安全风险等问题。该方法操作简便、收率高，总收率可达50％以上，可实现连续性大规模生产操作制备。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法。

背景技术

近年来，研究发现二环[1.1.1]戊烷及其衍生物是许多生物活性化合物中的结构基序(motif)，作为关键中间体应用于多种药物的研究与开发中。二环[1.1.1]戊烷基可以作为苯基或叔丁基的生物电子等排体，显示出具有明显的生理和生物活性。

专利WO2018107072A1公开报道了取代的二环[1.1.1]戊烷化合物和组合物及其作为用于治疗疾病的药物的应用，还提供了抑制人或动物受试者中双亮氨酸拉链的激酶活性的方法，用于治疗如有中枢神经系统和周围神经系统神经元的创伤性损伤引起的神经性疾病、神经退行性病症、由神经损伤引起的神经病变等疾病，以及治疗由药物干预引起的疼痛和认知障碍。专利WO2019008506A1公开报道了含有二环[1.1.1]戊烷的分子片段的桥环烷烃衍生物，此类化合物可用于治疗与活化的未折叠蛋白反应途径有关的疾病/损伤，比如癌症，癌症前期综合症，阿尔茨海默病，脊髓损伤，创伤性脑损伤，缺血性中风，糖尿病，帕金森病，亨廷顿氏病，炎症，纤维化，慢性和极性肝脏疾病，慢性和急性肺部疾病，慢性和急性肾脏疾病，慢性创伤性脑病(CTE)，神经变性，痴呆，创伤性脑损伤，认知障碍，动脉粥样硬化，眼部疾病，心律失常，器官移植和移植器官的运输，包括给予新的抑制剂ATF4途径。

(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯可以作为关键片段应用于多种药物的研究与开发中，具有广阔的市场前景。

文献European Journal of Organic Chemistry,2017(43),6450-6456；2017中公开了(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(化合物I)的制备方法：

此工艺路线中起始原料桥环二羧酸先经过双酯化再单水解，制得化合物12j；化合物12j经过Curtis重排反应生成叔丁氧羰基保护的氨基中间体后，再水解生成中间体化合物12k；化合物12k再以苄醇作溶剂经过第二次Curtis重排反应，结构中另一个羧基生成苄氧羰基保护的氨基中间体14；最后中间体14经过Pd/C还原选择性脱除苄氧羰基保护基生成目标产物(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯。此工艺选用桥环二羧酸化合物作为起始原料，经过6步反应制备目标化合物(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯，路线较长，需要经过两次Curtis重排反应，操作比较繁琐，并且反应中需要经过Pd/C加氢脱苄氧羰基保护基反应，对设备要求高，因此此工艺路线不适合工业化生产。

常规的间歇式(Batch)Curtius重排反应，由于反应过程中会生成过渡态异氰酸酯，而异氰酸酯会与羧酸原料发生副反应生成酰胺副产物；反应中用到DPPA，在滴加DPPA时，反应放热放气比较剧烈，放大生产存在较大的安全风险。

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯的连续化合成方法，以解决现有的(3-氨基二环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯合成过程中存在酰胺副产物的生成难控制；反应过程放热放气剧烈，工业化生产存在较大安全风险等问题。