[发明专利]一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于生物医学工程药物领域，公开了一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用。该大分子药物由质量分数为90.60％‑57.58％的载体辅料和质量分数为9.40％‑42.42％的姜黄素药物组成。其重复单元是分子量868.38‑3918.38的丁二酸酐‑聚乙二醇(分子量为300‑3350)‑丁二酸酐‑姜黄素链段。聚乙二醇‑丁二酸酐链段与姜黄素的重量比例约为1.36‑9.64:1。该新型大分子衍生物在癌细胞微酸环境的作用下可以降解还原出抗癌药姜黄素单体药物，从而起到控释效果。可以很好的应用于制备治疗多种骨肉瘤药物中。

技术领域

本发明属于生物医学工程药物领域，特别涉及一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

目前临床上使用的抗癌药物多具有较高毒性，抗癌治疗带来的副作用明显，给病人带来了许多额外的痛苦，因此近年来，抗癌药物的低毒化成为了抗癌研究的热点。

姜黄素为中药姜黄中的多酚类提取物，具有优秀的抗癌活性和生物相容性，对多种恶性肿瘤(肝癌，肺癌，结肠癌、乳腺癌、骨肉瘤等)有杀伤作用，美国FDA列作第三代癌化学预防药，与此同时，姜黄素价格便宜，来源广泛，在酸性环境下较为稳定，高剂量下对正常细胞仍在安全范围内，故其具有作为抗肿瘤药物有着良好的发展前景。但天然姜黄素水溶性极差、生理条件下不稳定性，导致生物利用度低，限制了其临床应用，研究者们为此在姜黄素改性上做了大量探索，主要方法为物理包载缓释(固体分散剂、脂质体、微球、微囊等)及化学键合控释(纳米粒子、大分子等)。

发明内容

为了克服现有技术中存在的缺点和不足，本发明的首要目的在于提供一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物；该大分子衍生物由多个丁二酸酐-聚乙二醇-丁二酸酐-姜黄素重复链段组成，聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性及生物可降解性，而小分子丁二酸酐具有pH响应性，姜黄素为低毒抗癌药；大分子化可有效提高姜黄素的单位体积水相浓度及生理条件下的稳定性，从而构建了具备pH响应性的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物。

本发明的再一目的在于提供一种上述多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的制备方法；该方法用低毒辅料丁二酸酐接枝的聚乙二醇与抗癌药物姜黄素的羟基进行酯化反应，在不影响姜黄素抗肿瘤相关化学基团的同时将亲水性基团接到疏水的姜黄素上，保持其药理活性的同时有较高的载药率，提高其水溶性及生理条件稳定性，同时小分子药物的大分子化实现控释的同时为其应用途径提供了新可能。

本发明的又一目的在于提供一种上述多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的应用；该大分子衍生物可有效提高抗癌药姜黄素水溶性、生理条件下的稳定性，实现药物控释，从而提高姜黄素药物的生物利用率。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物，所述大分子衍生物由质量分数为90.60％-57.58％的载体辅料和质量分数为9.40％-42.42％的姜黄素药物组成。

所述大分子衍生物重复单元为丁二酸酐-聚乙二醇-丁二酸酐-姜黄素链段，分子式为：-C₂₁H₁₈O₆-C₄O₃H₄(C₂H₄O)_nC₄O₂H₄-，其中n为≥5的整数，重复单元的分子量为868.38-3918.38，其中聚乙二醇链段分子量为300-3350，聚乙二醇-丁二酸酐链段与姜黄素的重量比例为1.36-9.64:1。

上述的多聚姜黄素丁二酸酐大分子衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：