[发明专利]一种拉洛替尼中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种拉洛替尼中间体的制备方法，属于药物合成领域，该方法以4‑氯‑1‑(2,5‑二氟苯基)丁‑1‑酮(I)为原料经过德尔宾反应得到4‑氨基‑1‑(2,5‑二氟苯基)丁‑1‑酮盐酸盐(II)，在碱性条件下分子内关环得到5‑(2,5‑二氟苯基)‑3,4‑二氢‑2H‑吡咯(III)。本发明反应条件温和，操作简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗肿瘤药物拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法。

背景技术

Larotrectinib(LOXO-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和Loxo Oncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

作用机制：是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，可以高度特异性抑制TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，对带有TRK融合变异的肿瘤患者发挥作用。

剂型与规格：胶囊剂，25和100mg。

不良反应：疲劳，恶心，头晕，呕吐，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。

拉洛替尼分子式：C₂₁H₂₂F₂N₆O₂，分子量：428.4，CAS：1223403-58-4，化学名称：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：

其中5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)是合成拉洛替尼的一个重要的中间体，化学结构式如下所示：

专利WO2009140128A2涉及一种5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成方法，具体合成路线如下所示：

该路线以2,5-二氟苯基氯化镁为原料，与N-Boc-2-吡咯烷酮发生加成反应后，在酸性条件下生成5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，本工艺看似是一条简便可行的路线，但是第一步反应需要在超低温-78℃下进行，反应条件苛刻，同时N-Boc-2-吡咯烷酮价格昂贵，导致该路线生产成本高，工业化实施难度较大。

中国专利CN108794370A报道了一种以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)经过叠氮化反应、施陶丁格反应得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)的合成工艺，具体合成路线如下所示：

本路线是一条全新的合成路线，但是叠氮化反应中用到了剧毒的叠氮化钠，同时叠氮化钠具有易爆性，施陶丁格反应中，使用了三苯基膦，副产物三苯基氧膦难以除去，对产物的提纯造成了很大的难度。

发明内容

本发明针对现有技术上的不足，提供了一种合成拉洛替尼中间体5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)合成方法。

本发明以4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(I)为原料经过德尔宾反应得到4-氨基-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮盐酸盐(II)，在碱性条件下分子内关环得到5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(III)，具体合成路线如下：