[发明专利]合成制备抗肿瘤创新药Devimistat的方法在审

专利信息
申请号: 202010367116.4 申请日: 2020-04-30
公开(公告)号: CN111362848A 公开(公告)日: 2020-07-03
发明(设计)人: 许勇;范昭泽;余艳平 申请(专利权)人: 武汉九州钰民医药科技有限公司
主分类号: C07C319/14 分类号: C07C319/14;C07C323/52
代理公司: 武汉智权专利代理事务所(特殊普通合伙) 42225 代理人: 王江能
地址: 430000 湖北省武汉市东湖新技术开发区高新二路3*** 国省代码: 湖北;42
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摘要:
搜索关键词: 合成 制备 肿瘤 创新 devimistat 方法
【说明书】:

发明涉及一种合成制备抗肿瘤创新药Devimistat的方法。本发明所述的Devimistat的制备方法,其通过工艺改进之后,不再需要用到金属多硫化钴,其工艺路线简单方便,通过两步就可以得到产物Devimistat,而且这两步还是通过一锅法即可得到,收率高,适合放大生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域,具体地,涉及一种合成制备抗肿瘤创新药Devimistat的方法。

背景技术

Devimistat(CPI-613)是一种抗肿瘤创新药物,由Rafael制药公司开发,目前其最高研发状态为3期,其在美国、欧洲、韩国、以色列等的临床研究,用于治疗急性髓系白血病、以及转移性胰腺癌,其关于Burkitts淋巴瘤、以及胆管癌的适应症目前处于临床2期研究阶段。Devimistat是一种硫辛酸类似物,可抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)和α-酮戊二酸脱氢酶,破坏线粒体代谢并显示出强大的抗肿瘤活性。在美国,2008年7月,Devimistat被FDA授予治疗胰腺癌的孤儿药资格;2011年9月,被授予治疗急性髓细胞白血病的孤儿药资格;2013年9月,该药物被授予治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的孤儿地位;2018年1月,被授予治疗Burkitts淋巴瘤(BL)的孤儿药资格;2018年2月,被授予治疗外周T细胞淋巴瘤的孤儿药物称号。在欧洲,2018年11月,EMA授予Devimistat治疗转移性胰腺癌和急性髓细胞白血病孤儿称号。

Devimistat的结构如式I所示化合物:

目前合成制备Devimistat的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此,本发明的一个目的在于提出一种合成工艺简单、收率高、反应条件温和的“一锅法”合成制备Devimistat方法。

在本发明的一个方面,本发明提供了一种式I所示化合物Devimistat的制备方法。根据本发明的实施例,该方法包括:将化合物1加入到氢氧化钠第一溶液中,室温搅拌至溶解完全。然后加热到37~42℃,再加入硼氢化钠,搅拌反应,TLC或者HPLC检测反应液反应完全,得到含化合物2的反应液,无需进行化合物2的提纯后处理,直接继续往上述含化合物2的反应液中加入氢氧化钠第二溶液,接着在搅拌下加入苄溴,搅拌反应,TLC或者HPLC检测反应完全。反应冷却之后,进行后处理,最后用正庚烷重结晶,得到式I所示化合物。

发明人发现,利用本发明的该方法,得到的含化合物2的反应液,无需进行提纯后处理,即可用作反应原料,以便制备成式I所示化合物。本发明所述的合成制备方法,其能够快速、有效地制备获得式I所示化合物,相对于现有工艺,本发明的合成反应为“一锅法”反应,大大简化了反应步骤及后处理步骤,而且反应条件温和,易于实现工业产业化。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解,其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式,例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要,可以在搅拌下,将需要进行接触的反应物进行混合,由此,搅拌的类型并不受特别限制,例如可以为机械搅拌,即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中,“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”,在本文中N为1-2的任意整数,例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例,上述制备式2所示化合物以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一:

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