[发明专利]一种具有改良溶出速度的达芦那韦组合物

说明书

本发明涉及一种具有改良溶出速度的组合物，其包含达芦那韦和酸性聚合物形成的盐。本发明达芦那韦:酸性聚合物盐组合物具有更快的溶出速度和较好的稳定性，该组合物可应用于病毒感染类疾病的治疗，例如获得性免疫缺陷综合征(HIV)、病毒性肝炎、冠状病毒感染。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，更具体地说，涉及一种具有改良溶出速度的组合物。

背景技术

达芦那韦，化学名为[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0-癸烷-6-基-N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基苯基)磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁烷-2-基]氨基甲酸酯，其具有如下结构式：

达芦那韦是美国强生公司的子公司研制的HIV蛋白酶抑制剂，上市后常与利托那韦以及其他抗逆转录药物联合用于成人HIV感染者的后期治疗。常用剂量为口服600mg(联合利托那韦100mg)，每日两次；对于初治患者为口服800mg(联合瑞德西韦100mg)，每日两次。后来的研究表明，达芦那韦具有体外抑制新型冠状病毒(COVID-19)活性。

专利US7700645B2和US2015/0203506A1公开了达芦那韦的多种溶剂化物形式。例如达芦那韦乙醇溶剂化物、达芦那韦水合物、达芦那韦甲醇溶剂化物、达芦那韦丙酮溶剂化物、达芦那韦二氯甲烷溶剂化物、达芦那韦乙酸乙酯溶剂化物、达芦那韦1-乙氧基-2-丙醇溶剂化物、达芦那韦苯甲醚溶剂化物、达芦那韦四氢呋喃溶剂化物、达芦那韦异丙醇溶剂化物、达芦那韦甲磺酸溶剂化物。

市售达芦那韦片使用的是达芦那韦乙醇溶剂化物，尽管存在多晶型，达芦那韦具有较差的水溶性。此外，达芦那韦乙醇溶剂化物中的乙醇分子在25℃、适当相对湿度环境下可与水分子互换，形成新的水合物，在运输过程中存在转晶风险,影响生物利用度(European Journal of Pharmaceutical Sciences 2009,38,489-497)。

单独口服达芦那韦的绝对生物利用度约为37％(Drugs 2005,65,2209-2244)。固体口服药物的吸收必须考虑药物释放至胃肠道的速率，药物通常先溶解在胃肠道内形成分子状态才能通过胃肠道黏膜吸收。因此,药物的溶解是其在胃肠道吸收的前提。同时,由于药物在胃肠道的循环时间有限,药物还必须保证一定的溶出速度，以在有限的循环时间内被更多的吸收，达到一定的生物利用度。对于高剂量药物，提高生物利用度可降低用药剂量，从而减少因高剂量导致的副作用。

专利US9624236B2公开了达芦那韦的无定型形式及其制备方法，但并未对其溶出进行描述。所公开的达芦那韦无定型中含有少量结晶态杂质，在药物存放过程中可能会诱导重结晶，导致药物的溶出随着存放时间而改变，影响药品质量。例如文献EuropeanJournal of Pharmaceutical Sciences 2009,38,489-497所述的，在室温以及中等的相对湿度环境下，达芦那韦无定型即有向结晶态达芦那韦水合物转变的趋势。如本领域技术人员所熟知的，尽管无定型能够提高溶出速度，但由于分子流动性导致的无定型药物重结晶是降低该类药物存放稳定性和质量稳定性的重要原因之一。此外，达芦那韦无定型在约40℃开始发生玻璃化转变，根据文献International Journal of Pharmaceutics 2015,495,312-317给出的玻璃化转变温度高于存储温度20℃的相对安全线，达芦那韦无定型的长期稳定存储仍具一定风险。