[发明专利]一类Ocotillol型酯化衍生物及其制备方法和制作抗炎药物的用途

说明书

本发明提供一类式(I‑R)或式(I‑S)所示的Ocotillol型酯化衍生物以及式(II‑R)或式(II‑S)所示的Ocotillol型酯化衍生物，式(II‑R)或式(II‑S)所示的化合物由式(I‑R)或式(I‑S)所示的化合物脱保护基制得。本发明还提供所述式(I‑R)、式(I‑S)、式(II‑R)或式(II‑S)所示的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法以及其在制备抗炎类药物或抗炎药物组合物中的应用。本发明提供的Ocotillol型酯化衍生物在抑制炎症信号分子NO的产生上显著优于现有临床药物氢化可的松琥珀酸钠。而且生物友好度高，药物安全性良好，同时在体外代谢稳定性评价中表现出更长的半衰期，可提高成药的安全性和稳定性。

技术领域

本发明涉及一类Ocotillol型酯化衍生物及其制备方法与制备抗炎药物的用途，属于新化合物的制备与应用技术领域。

背景技术：

炎症是一种重要且常见的生理作用，被认为是针对有害刺激(如受损细胞，刺激物和细菌)而出现的组织保护性免疫应答，通过启动、维持和关闭信号来调节炎症过程。然而，失衡的炎症可能诱发不同疾病的细胞和组织损伤，如动脉粥样硬化，高血压，糖尿病，癌症和神经退行性疾病，严重威胁着人们的健康。

一氧化氮(NO)是一种重要的前炎症介质，NO激活COX-2，刺激炎症性前列腺素的产生，促进水肿等急性炎症反应，NO对慢性炎症过程也有明显影响。过量的NO产生会加重组织损伤，选择性iNOS抑制剂对炎症可能有治疗作用。目前,临床上使用的抗炎药物包括非甾体抗炎药、甾体抗炎药等,均存在明显的严重不良反应，如骨质疏松等。因此，寻求高效、副作用小的抗炎药物仍有极大需求。

人参在我国已有数千年的药史，具有大补元气、复脉固脱、益智安神等多种功效，人参皂苷作为其主要活性成分，具有广泛的药理作用。尤其在抗炎活性上，如人参皂苷Rb1、Re、Rg1、Rg3、Rh1等发现在抗神经炎症、皮肤组织炎症、结肠炎等方面有显著的治疗作用，表现出较好的抗炎活性。Ocotillol型人参皂苷是一类侧链上含有呋喃环的四环三萜类皂苷，可能是其发挥药理活性的关键主体，有更好的生物利用度和体内稳定性，极具药用研发价值。Ocotillol型皂苷元衍生物具有肿瘤耐药逆转活性(专利申请公布号CN109021058A)，并且发现某类衍生物对促炎因子具有抑制作用(专利申请公布号CN110642913A1)，但合成的化合物中的羟基更易氧化代谢，会导致化合物半衰期变短，稳定性变差。同时，目前尚无这类化合物对正常细胞生理组织等的毒副影响研究，而活性物的毒性影响药物的安全性，抛开药品安全光谈活性是无根之木。因此，在保证药用价值的同时延长药物的半衰期，增加成药安全性和稳定性变得更加重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种Ocotillol型酯化衍生物及其制备方法与用途；本发明的另一个目的是提供一种抗炎药物，并将其应用于治疗和预防急性肺损伤、脓毒血症等有关疾病的药物或药物组合物中。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种Ocotillol型酯化衍生物，其结构式如式(I-R)或式(I-S)所示，或式(I-R)或式(I-S)所示的化合物在药学上可接受的盐：

式(I-R)或式(I-S)中，R、S分别代表24位碳原子的手性；

式(I-R)或式(I-S)中，R₁为氢、C1-C4的烷基、苯基、苄基、对羟基苄基、-R_aCOOR_b、-R_aOR_b、-R_aNHR_c或-R_aSR_d；R₃为H或C1-C4的烷基；或R₁、R₃与N连接成环，形成N-四氢吡咯基；