[发明专利]近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用

说明书

近红外无重原子氟硼吡咯在光动力治疗转移瘤及上转换中的应用，其属于精细化工及生命医学领域。该类试剂母体结构及其纳米粒子具有极好的光动力治疗效果。将其纳米粒子与免疫药物联用，并用肿瘤动物模型验证了其突出的治疗转移肿瘤的效果。该类光敏分子合成简单、成本低廉，在长波长区具有很强的吸收能力，并具有超长的三重态寿命，较高的三重态量子产率。鉴于该类光敏分子优异的表现，该类分子有望成为临床上新一代光动力治疗试剂及转移肿瘤治疗试剂。此外，本发明还涉及不含重原子的纯有机上转换体系，由于使用的光敏分子具有很强的吸光能力，可将红光转化为极为明亮的黄色上转换发光，在生物领域有较大的应用潜力。

技术领域

本发明涉及精细化工及生命医学领域中的一类氟硼吡咯类光动力治疗肿瘤/转移肿瘤试剂和上转换试剂。该类光敏分子可在极低剂量的试剂浓度(0.25μg/kg，远低于最低临床使用剂量0.1mg/kg)和较低光剂量(6J/cm²)下实现高效的光动力治疗效果和强的上转换发光，与免疫药物联用具有增强免疫治疗效果、协同治疗转移肿瘤的功能，可用于临床上普通肿瘤和转移肿瘤的光动力学治疗和免疫治疗。本发明涉及该类试剂母体结构及其纳米粒子的制备并作为光动力治疗试剂及上转换试剂。本发明特别涉及该类试剂纳米粒子与免疫药物联用，并用肿瘤动物模型验证了其突出的治疗转移肿瘤的效果。

背景技术

癌症是全世界死亡率较高的疾病之一。^[1]传统的化疗、放疗等治疗癌症的方法，具有较强的毒副作用和有限的抑制肿瘤的能力，会对患者的神经和器官造成一定程度的损伤。因此，研究人员一直试图利用人体免疫系统来治疗癌症，期望产生长期缓解。然而，肿瘤细胞能够产生免疫抑制作用，通过多种机制逃避机体的免疫识别。其中最重要的机制之一是PD-L1(在多种肿瘤细胞表面过度表达)与PD-1(在 T细胞表面表达)之间的相互作用。多种针对这种相互作用的抑制剂已经在临床中表现出良好效果。^[2]特别是经美国食品和药物管理局 (FDA)批准的检查点阻断抗体anti-PD-L1作为免疫治疗试剂已应用于临床癌症治疗。^[3]anti-PD-L1可通过与PD-L1相互作用，从而抑制 PD-L1和PD-1之间的相互作用以释放T细胞。然而，这种检查点阻断免疫治疗仅对肿瘤细胞中有大量T细胞存在的患者有效，因此应答率较低(10％±40％)。^[4]此外，由于普通细胞也存在PD-L1并能够发生和PD-1之间的相互作用，因此大量的使用anti-PD-L1将产生很强的自身免疫性疾病等副作用。因而提高anti-PD-L1的免疫治疗的疗效和应答率十分必要。增多T细胞含量有助于提高肿瘤对检查点阻断免疫治疗的敏感性和应答率。据报道光动力治疗(PDT)能够刺激肿瘤特异性抗原的释放，启动抗肿瘤免疫应答(增多T细胞含量)，但 PDT本身免疫治疗效果不佳。^[5]PDT联合检查点阻断免疫治疗有望提高anti-PD-L1的免疫治疗的疗效和应答率。^[6]