[发明专利]脂肪组织靶向肽P3-壳聚糖寡聚乳酸-聚乙二醇递送系统及其在核酸药物递送上的应用

说明书

本发明公开了脂肪组织靶向肽P3‑壳聚糖寡聚乳酸‑聚乙二醇递送系统及其在核酸药物递送上的应用，本发明所述递送系统可有效地包裹核酸类物质并通过血液运输将其靶向递送至周身脂肪组织的血管系统，使其可被脂肪组织所吸收；本发明在发现Vanin‑1调控脂肪组织脂质水解的前提下，对脂肪组织进行Vanin‑1 mRNA/siRNA的靶向递送，起到通过调控脂肪组织中Vanin‑1的表达进而影响脂肪组织脂质代谢的效果；且利用脂肪组织血管中具有的高渗透长滞留效应，避免纳米材料在体内非脂肪组织中的积累，增强递送效率。其使用不会造成肝损伤和肾损伤，安全性高，极具医用与药用价值，为临床上的药物靶向递送的提供了新的思路。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体地说明脂肪组织血管靶向肽P3(CKGGRAKDC)-壳聚糖寡聚乳酸-聚乙二醇在靶向脂肪组织进行Vanin-1mRNA/siRNA递送调控脂肪组织脂质水解上的应用。

背景技术

脂肪组织是人和动物体内重要的代谢和内分泌器官，具有储存能量、维持体温、缓冲保护、支持填充、参与免疫反应、分泌生物活性物质调控机体代谢等多种功能，在维持生命体稳态中起着不可或缺的作用。脂肪组织主要分为白色脂肪组织和褐色脂肪组织。根据解剖学位置的不同，白色脂肪组织主要分为皮下脂肪组织和内脏脂肪组织，而内脏脂肪组织又可以细分为肠系膜脂肪组织、子宫脂肪组织、肾周脂肪组织和腹膜后脂肪组织。白色脂肪组织是机体内主要的能量储存场所，在人体摄入食物后将能量以甘油三酯的形式储存在脂滴之中。当机体需要能量时(如禁食、饥饿和长期的肌肉工作状态)释放甘油三酯被水解为游离脂肪酸，被血液运送至身体各处，以确保身体处于有足够能量的状态。与白色脂肪组织相比，褐色脂肪组织中脂滴体积小，数量更多，具有更为丰富的线粒体和毛细血管。褐色脂肪组织将储存在体内的化学能转化为热能，维持着机体温度。此外，寒冷刺激可以导致部分白色脂肪产生“褐化”反应，这一类白色脂肪组织被称为为米色脂肪，与褐色脂肪组织共同发挥产热功能。除此之外，脂肪组织作为重要的内分泌器官，通过分泌脂联素、瘦素、抵抗素等多种脂肪因子维持生物体的代谢稳态。因此，脂肪组织一旦发生功能紊乱将造成全身性的代谢失衡。引发肥胖、高血压、动脉粥样硬化、2型糖尿病和慢性肾病等一系列代谢性疾病。

脂肪组织由于其独特的储存脂质的能力，因此在维持全身能量稳态中起着至关重要的作用，因此可以防止体内异位脂质堆积以及脂毒性的产生。如果脂质存储和动员之间的精确平衡被破坏，将导致全身性脂质分布异常，这是肥胖和脂肪营养不良等代谢性疾病的重要发病原因。在细胞中，完全的脂解水解反应可以分为三个步骤。脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)是第一步的限速脂解酶，催化初始步骤并将甘油三酯转化为二酰基甘油，释放出一分子游离脂肪酸。然后，激素敏感性脂肪酶(HSL)将DAG水解为单酰基甘油，再次释放一分子游离脂肪酸。最终，单酰基甘油被降解为甘油和最后的游离脂肪酸。一系列反应受到中枢神经系统和营养信号的严格调控。在静止状态下，脂滴包被蛋白(PLIN1)与CGI-58(ATGL的激活因子)结合形成沉默复合物，HSL在细胞质中游离分布且酶活性较低。然而，当儿茶酚胺与β-肾上腺素受体结合后，激活cAMP依赖蛋白激酶，进而促进PLIN1和HSL的磷酸化。磷酸化的PLIN1失去与CGI-58结合的能力，使ATGL被CGI-58所激活。同时，磷酸化的HSL转位至脂滴表面且活性被显著提高。