[发明专利]转化生长因子受体拮抗剂、其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种转化生长因子β受体的小分子拮抗剂，制备该小分子拮抗剂的方法，以及所述小分子拮抗剂在制备药物方面的应用。本发明的转化生长因子β受体的小分子拮抗剂具有治疗和/或预防由ALK5介导的多种疾病的用途，具有极大的临床应用潜力。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种转化生长因子β受体的小分子拮抗剂，制备该小分子拮抗剂的方法，以及所述小分子拮抗剂在制备药物方面的应用。

背景技术

转化生长因子-β(transforming growth factorβ，TGF-β)是一种多功能细胞因子，以自分泌、旁分泌和内分泌的方式通过细胞表面复杂的受体信号传导途径参与调节细胞的增殖，分化和凋亡。TGF-β通路由超过33个TGF-β超家族游离配体和13个TGF-β跨膜激酶受体组成。根据下游信号转导所涉及的效应分子的不同，又分为基于Smad的经典途径和非经典途径两类。TGF-β具有至少3种亚型，分别为TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。TGF-β有3个主要的细胞受体：I型、II型和III型受体。I型和II型受体是跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，二者同时传导信息，III型受体不传递信息，功能主要是将TGF-β传递给II型受体，通过为受体II提供配体而间接地影响信号传导。

研究表明，异常的TGF-β信号和许多种疾病相关，比如癌症、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、病毒感染、慢性肾炎、急性肾炎、糖尿病肾病、骨质疏松症、关节炎、伤口愈合、溃疡、角膜创伤、心脏瓣膜狭窄、充血性心脏坏死、神经功能损伤、阿尔兹海默综合征、腹膜或皮下粘连、动脉硬化症和肿瘤转移生长等；而TGF-β信号通路中的重要节点TGF-βR1(ALK5)是治疗这些疾病的理想靶点，通过抑制ALK5对其下游信号Smad2或Smad3的磷酸化，阻断或部分阻断TGF-β信号向细胞内的传播，从而纠正异常的TGF-β信号，可以治疗和预防各种ALK5介导的疾病(Nat Rev Drug Discov.2012October，11(10):790-811；PharmacologyTherapeutics 147(2015)22-31)。

在肿瘤发生过程中，TGF-β通路与肿瘤相关的功能是复杂的。在癌前细胞中抑制肿瘤，而在恶化的癌细胞中促进肿瘤。一方面，在癌变过程中，TGF-β突变不断积累，失去了抑制肿瘤增殖的作用，癌变的细胞不再触发凋亡。另一方面，在特定肿瘤微环境中，如一些消化道癌，TGF-β相关基因表达上调，创造了一种免疫抑制性肿瘤微环境，促进癌细胞的进展和转移。

本发明人意外的发现了一类新的杂环化合物，可作为TGF-β拮抗剂，具有治疗和/或预防由ALK5介导的多种疾病的用途。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种新的转化生长因子β受体拮抗剂，具体的，是TGF-β的I型受体拮抗剂。本发明通过提供如下方案实现：

本发明提供式I结构的化合物，其异构体、混合物、溶剂合物、水合物、前药或其药学上可接受的盐：

其中，Ar是吡啶基，其被0-2个R^x取代；

A选自

其中*代表与Y连接的一端，X¹、X²各自独立的选自-CH₂-、-N(CH₃)-；

Y选自O、-NH-、-N(CH₃)-；

X选自

R^a选自氢、硝基、羟基、氰基、氨基、卤素、C₁-C₆烷基、-NH(C₁-C₆)烷基、任选取代的-NH-吡啶基；在某些具体的实施方案中，R^a选自H、NH₂、