[发明专利]醛基类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体而言，具体涉及作为SARS‑CoV‑2的3CL蛋白酶抑制剂的通式I的化合物，同时对其他冠状病毒(SARS，MERS)和RNA病毒蛋白酶也具有显著抑制活性，可用于治疗相关疾病。本发明还涉及该类化合物的制备方法、这些化合物的药用组合物、它们的药用盐、对映体形式、非对映异构体及外消旋化合物。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为冠状病毒3CL蛋白酶或RNA病毒蛋白酶抑制剂的醛基类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及 用途。

背景技术

在急性传染病中，绝大部分都是病毒性传染病，病毒性传染病的发病率高，死亡率也很高。由于检测和诊断手段有限，导致新病毒引发的新疫情爆发往往具有突发性、 随机性和不可预测性等特点，一旦爆发，如无有效的防治手段，极易造成大规模流行， 严重威胁人民健康生命安全。SARS、MERS、和COVID-19等疾病的病原体均为RNA 病毒，极易发生变异，很可能会在频繁的变异中获得新的特性，从而引发疫情不可控 制的变化。这些病原体感染者初期症状与感冒类似，但病程发展更快，危害更大，甚 至存在无症状感染者，让人难以防范。这些传染病的致病机制还有待研究，目前主要 的治疗方法是以对症支持治疗为主，普遍缺乏抗病毒特效药物和预防性疫苗。

SARS-CoV-2冠状病毒属于冠状病毒科冠状病毒属，为具有包膜的单链正义RNA 病毒。和其他已知冠状病毒类似，SARS-CoV-2冠状病毒也经过吸附、穿入、脱壳、 生物合成、子代病毒的组装与释放等几个过程完成子代病毒的增殖。SARS-CoV-2冠 状病毒感染宿主细胞起始于病毒包膜表面的刺突糖蛋白与宿主细胞表面的受体结合， 随后发生膜融合，病毒进入宿主细胞，在细胞溶酶体等细胞器作用下，释放出病毒的 遗传物质单链正义RNA，在宿主细胞的线粒体、核糖体等蛋白质合成元件以及必须的 原料等作用下，翻译产生多聚蛋白，之后，SARS-CoV-2冠状病毒的两大必需半胱氨 酸蛋白酶：木瓜样蛋白酶(papain-likeprotease,PL^pro)和3C样蛋白酶(3C-like protease,3CL^pro)在特定位点切割加工多聚蛋白前体，产生多个对病毒生命周期非常重 要的非结构蛋白。在这些非结够蛋白的作用下，病毒RNA复制出子代病毒核酸物质， 并大量翻译出所需的结构蛋白，完成子代病毒的组装和释放。SARS-CoV-2冠状病毒 感染细胞的生命周期的任何环节或关键酶均可以作为抗病毒药物的研究靶点，如水解 切割多聚蛋白前体的半胱氨酸蛋白酶PL^pro和3CL^pro，负责完成子代病毒遗传物质复制 的RNA聚合酶等。

3CL蛋白酶(3 chymotrypsin-like protease,3CL^pro)，又称主蛋白酶(M^pro)，是冠状病毒 RNA翻译出多聚蛋白pp1a和pp1ab后水解产生多个非结构蛋白过程中的关键蛋白酶， 对病毒的复制和感染至关重要，抑制3CL蛋白酶的催化功能可有效抑制病毒多聚蛋白前体的切割，阻断病毒复制，抑制子代病毒生成。3CL^pro属于半胱氨酸蛋白酶，是催 化单正链RNA病毒前体蛋白水解的关键蛋白酶，对SARS-CoV-2等冠状病毒的复制活 性具有重要的作用。因此，3CL^pro是目前公认的研发抗冠状病毒药物的理想靶点。

目前，针对SARS-CoV-2冠状病毒导致的严重肺炎疾病尚无特效的疫苗和抗病毒药物。这些感染性疾病严重影响了人们的生命健康，研发效果好的小分子抗病毒药物迫 在眉睫。针对SARS-CoV-2冠状病毒3CL^pro开发出结构新颖、低毒高效且具有自主知识 产权的抗病毒药物，以满足国内外SARS-CoV-2冠状病毒感染患者的临床需求，具有 重大的社会意义。

综上所述，本领域迫切需要开发针对SARS-CoV-2冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂用于治疗SARS-CoV-2冠状病毒感染引起的肺炎。

发明内容

本发明的目的是提供一种蛋白酶抑制剂。