[发明专利]一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种水溶性氟苯尼考氨基酸酯盐的制备方法，所述方法，以氟苯尼考和N‑Cbz‑氨基酸为起始原料，经过酰氯化、酯化、脱保护和酸化成盐反应，得到水溶性的氟苯尼考氨基酸酯盐。本发明中原料商业可得、成本低，反应过程中各单元反应条件温和可控，收率高，得到的氟苯尼考氨基酸酯盐纯度高、水溶性好，适用于水溶性氟苯尼考氨基酸酯盐的大规模生产应用。

技术领域

本发明属于药物化工技术领域，尤其涉及一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的化学合成方法。

背景技术

氟苯尼考(Florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、高效安全等特点，对于敏感菌所致的家禽细菌性疾病治疗效果显著，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，是伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏杆菌引起的各种感染的首选药。

氟苯尼考至1990年首次在日本上市以来，相关制剂已在亚洲、欧洲、美洲等20多个国家被批准用于猪，牛，鸡，鱼等细菌性感染的治疗，我国目前也已通过了该药的审批，在肉禽类动物抗菌领域应用广泛。但由于氟苯尼考在水中溶解度极低，在胃肠道溶出缓慢，进而限制了药物的吸收。如何改善氟苯尼考在水中的溶解度，提高其生物利用度，成为了氟苯尼考应用研究的热点及难点。

目前，已报道的提高氟苯尼考水溶性的方法有两大类：一是物理方法，通过制成氟苯尼考的各种包合物及固体分散剂等制剂，但这类剂型溶解速度慢、溶出度小，改善效果不佳。二是化学方法，目前国内外化学方法改造氟苯尼考主要采用了前药策略，主要有：氟苯尼考琥珀酸酯、磷酸酯、磺酸酯等及其相应可选用的盐形式，不同化学合成水溶性氟苯尼考前药的方法都可以将氟苯尼考的水溶性提高到较高程度，但其中也存在生产条件苛刻，精制困难、产品纯度及质量难以控制、生物利用度降低的问题。

氟苯尼考氨基酸盐公开在美国专利US4311857、US6790867、US8084643中，其中涉及的制备方法包括一下步骤：

(1)将1.1eq的N-Boc保护的末端氨基烷基羧酸，1eq氟苯尼考，2eq酯化缩合剂EDAC，0.5eq DMAP在无水DMF溶剂中氮气保护条件下搅拌过夜，后处理加乙酸乙酯萃取，经柱层析得到N-Boc氟苯尼考氨基酸酸酯中间体。(2)上步得到中间体在四氢呋喃中，通氯化氢气体，通氮气吹扫，蒸除尽溶剂，得到目标氟苯尼考氨基酸酯盐酸盐。

其主要特点为：采用过量缩合剂完成酯化反应，然后用氯化氢脱保护基，得到氟苯尼考氨基酸酯盐酸盐。总反应路线2步，收率总体不超过80％，缩合剂选用价格相对昂贵的EDAC，其市场售价不低于氟苯尼考本身(大约400元/公斤)，用量为氟苯尼考两倍当量且一次性消耗不能回收利用，成本太高；使用DMF做酯化溶剂，无法回收套用；制备过程中使用氮气保护及柱层析操作，对设备要求较高，不适合规模化制备。

发明内容

本发明的目的在于，提供氟苯尼考氨基酸盐的新的制备方法，本发明所述的氟苯尼考氨基酸盐，其结构式如下：

其中，