[发明专利]一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法

说明书

本发明公开的是一种新型的帕博西尼中间体制备方法，其特征是以胞嘧啶为原料，通过保护胞嘧啶氨基，然后在路易斯酸或其他酸性试剂存在条件下，经乙酰化试剂酰化制备得到5‑位乙酰化产物，再经脱保护得到5‑乙酰基胞嘧啶，然后经溴代环戊烷取代、乙酰乙酸甲酯环合得到关键吡啶并嘧啶中间体，该中间体可用于制备帕博西尼。本方法具备反应路线较短，所用起始原料胞嘧啶价廉易得，反应条件温和，总收率高，很适合工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及的是一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法。

背景技术

帕博西尼是全球首个批准上市的CDK4/6激酶抑制剂，临床上广泛应用于绝经后ER阳性、HER2阴性进展期转移性乳腺癌的治疗。

帕博西尼目前已有多种合成方法，2016年徐文芳等（中国药物化学杂志，2016，26（3）：263-265）以及2018年唐凤翔等（化工进展，2018，37（1）：242-251）均对此作了较为全面的综述。分析已有的合成方法可见，虽然目前合成方法较多，但也存在许多问题，例如原研方法路线较长，总收率偏低；后改进方法虽然缩短反应路线，并且总收率也有所提高，但这些改进也存在部分反应试剂昂贵、反应条件苛刻、不利于产业化生产等难题。

2014年苏州明锐医药的许学农等以1-(4-氨基-2-卤代-5-嘧啶)乙酮为原料，经环合、环戊基取代、缩合水解等步骤制备得到帕博西尼，该方法较之公开报道的其他方法具有路线短、总收率高、工业三废少等优点（1．CN104496983A）。然而，仔细分析也可发现改路线存有许多缺陷，如其起始原料1-(4-氨基-2-卤代-5-嘧啶)乙酮无法从市场上购得，环合反应需用微波催化，等等。为了克服上述缺点，发明人前期曾开发了一条通过胞嘧啶一步制备5-乙酰基胞嘧啶的新方法，并以此替代1-(4-氨基-2-卤代-5-嘧啶)乙酮，作为合成帕博西尼的关键中间体。然而该方法在制备过程中无法避免产生N-乙酰基胞嘧啶副产物，造成主产物分离困难，从而严重影响收率及产品纯度，不利于工业化生产转化。发明人曾做过实验分析，结果如表一所示，以氨基嘧啶类化合物为傅克酰化反应的底物，在氨基未做钝化保护（如酰化保护）的条件下进行傅克酰化反应（如乙酰化反应），均会生成相当量的N-乙酰化副产物，严重影响该反应的实用性。

发明内容

基于上述缺陷，本发明的目的是提供了一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法，公开一条新型的、适合工业化生产的合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法。

为了达到上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种新型的用于合成帕博西尼的中间体的制备方法，以胞嘧啶为原料，首先通过氨基保护、傅克酰化、脱保护三步反应制备得到关键中间体5-乙酰基胞嘧啶，然后再经过环戊基取代、乙酰乙酸甲酯环合、三氯氧磷氯代等共6步反应制得帕博西尼，其反应通式如式(1)所示：

具体的，反应步骤包括：

（1）以胞嘧啶为原料，与氨基保护试剂反应制备得到氨基保护的胞嘧啶；

（2）在路易斯酸或其他酸性试剂存在条件下，经乙酰化试剂酰化制备得到5-位乙酰化产物2；

（3）与脱保护基试剂反应制备得到5-乙酰基胞嘧啶；

（4）5-乙酰基胞嘧啶与溴代环戊烷反应制备得到N-环戊基-5-乙酰基胞嘧啶4；

（5）N-环戊基-5-乙酰基胞嘧啶与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下环合得到吡啶并嘧啶中间体5；

（6）中间体5与三氯氧磷反应制备得到氯代中间体6。