[发明专利]一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为四氮唑；R₂为氢原子或卤素原子；R₃为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。

2.根据权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其特征在于，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物为下列化合物之一或其药学上可接受的盐：

3.基于权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：

步骤一.以化合物Ia为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib

步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265-275℃进行微波反应5-15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic

步骤三.以化合物Ic为原料，在惰性条件下，加入乙腈和碳酸钾，回流反应，通过C-N键的生成在1位N取代上带有取代基R₂和R₃的苄基溴基团，其中化合物Ic、取代苄 溴、碳酸钾和乙腈的比值为2mmol：3mmol：6.0mmol：35mL，将所得混合物升温至65℃,原料化合物Ic消失后，反应体系降温至室温，过滤，滤液浓缩后得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得化合物Id

步骤四.以化合物Id为原料，在常温条件下，与25vt.％氨的乙醇溶液反应，原料化合物Id消失后，反应体系浓缩得粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后得化合物Ie

步骤五.以化合物Ie为原料，在二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂存在下，进行分子内脱水，其中，化合物Ie、二氯化钯和乙腈/水/甲醇混合溶剂的比值为0.6mmol：0.3mmol：14mL，乙腈/水/甲醇混合溶剂中乙腈、水和甲醇的体积比为3:3:1，反应体系先常温搅拌8-14小时，后升温至45-55℃继续反应至原料点消失，反应完体系降温至室温，减压浓缩除去有机溶剂，浓缩残留物加水稀释后，二氯甲烷萃取，有机相合并，用盐水洗涤后，进行浓缩得粗品，粗品经柱层析，得化合物If

步骤六.以化合物If为原料，在叠氮钠和三乙基氯化铵存在下，以甲苯为溶剂，95-105℃回流下发生关环反应，其中化合物If、叠氮钠、三乙基氯化铵和甲苯的比值为0.1mmol：0.65mmol：0.65mmol：5mL，反应完体系降温至室温，向体系加入乙醚，用水萃取，合并水相，用乙醚洗涤后，用稀盐酸调节水相pH至酸性，乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相干燥、浓缩后得粗品，进一步经柱层析纯化后得到化合物其中，5vol.表示5mL/g粗品重量；10vol.表示10mL/g滤饼 重量，25vt.％氨的乙醇溶液表示含25％体积的氨的乙醇溶液。

4.根据权利要求3所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，经薄层色谱法监测原料化合物的消失。

5.权利要求1所述的一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物在制备用于预防和治疗糖尿病并发症的药物中的应用。

6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂。