[发明专利]一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用，属于有机化合物制备技术领域。其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：，其中，R₁为四氮唑；R₂为氢原子或卤素原子；R₃为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。本发明所述产品为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，能够提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

糖尿病并发症(Diabetic Complications,DCC)是糖尿病转变而来的一种慢性并发症，是糖尿病患者面临的最大威胁。糖尿病的所有危害几乎全部来自由它引起的各种糖尿病并发症。DCC具有高的发病率和致死率，每年因糖尿病并发症或其诱发的因素死亡人数达500万，仅次于癌症和心脑血管疾病。持续高血糖下AKR1B1活性改变导致的葡萄糖多元醇代谢通路异常增强(图1)是糖尿病并发症重要的发病机制，以AKR1B1为药物靶点，设计和合成AKR1B1抑制剂，抑制醛糖还原酶活性，调节由AKR1B1活性增强引起的葡萄糖异常代谢过程，是抗糖尿病并发症药物创制的首选方向和重要手段。

羧酸型AKR1B1抑制剂为目前现有的研究最多的醛糖还原酶抑制剂，该抑制剂因其羧基结构中含有1个氢键供体和2个氢键受体，具备和AKR1B1发生强烈氢键作用的条件，往往表现出高效的醛糖还原酶抑制活性。羧酸类醛糖还原酶抑制剂表现出优良的体外AKR1B1抑制活性和选择性，具有较好的成药前景，但该类抑制剂结构中含有羧基基团，其解离常数(pKa)往往较低，在正常生理pH条件下处于电离状态，不易穿透生物膜到达病灶组织，体内生物活性较低，具有膜渗透性差，代谢不稳定，毒副作用等潜在风险。依帕司他(Epalrestat)为典型羧酸类抑制剂，该抑制剂为目前唯一上市的治疗糖尿病并发症的AKR1B1抑制剂药物，主要用于改善糖尿病并发的末梢神经疾病，但其体内活性较低，用药剂量较大，未能通过FDA认证。

发明内容

解决的技术问题：针对上述技术问题，本发明提供一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物及其制备方法与应用，制备的产物为具有优良膜渗透性的高效醛糖还原酶抑制剂，提高抑制剂体内利用度，从而达到治疗糖尿病并发症的作用。

技术方案：一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物，其结构如式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为四氮唑；R₂为氢原子或卤素原子；R₃为氢原子、卤素原子、硝基或者三氟甲基。

作为优选，所述四氮唑取代的喹啉酮衍生物为下列化合物之一或其药学上可接受的盐：

本发明的另一个技术方案为上述一种四氮唑取代的喹啉酮衍生物的制备方法，所述制备方法步骤如下：

步骤一.以化合物Ia为原料，与甲氧基亚甲基马来酸二甲酯在110℃下反应，其中化合物Ia和甲氧基亚甲基马来酸二甲酯的摩尔比为2：3，原料化合物Ia消失后，待反应体系降温至室温，向体系中滴加入乙醚至沉淀产生，搅拌20min后，过滤，得固体粗品，粗品经5vol.正庚烷打浆纯化后，得到化合物Ib

步骤二.以化合物Ib为原料，以甲苯为溶剂，控温265-275℃进行微波反应5-15min，其中化合物Ib和甲苯的比值为12mmol：25mL，反应完体系过滤后，用10vol.冰甲醇淋洗滤饼，得粗品，粗品经5vol.甲醇打浆纯化后，得到化合物Ic