[发明专利]3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法

说明书

本发明涉及3‑烷基‑3,9‑二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，包括如下步骤：a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯在氨水、催化剂的作用下，反应得到化合物Ⅱ；b、化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ；c、化合物Ⅲ进行关环反应，得到化合物Ⅳ；d、化合物Ⅳ在还原剂的作用下，得到化合物Ⅴ。本发明的反应路线较短，各步反应条件温和，后处理方便，收率高，适合工业化生产。合成路线如下：。

技术领域

本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法。

背景技术

BioorganicMedicinal.Chemistry Letters 2001 11(10)1289-1292描述了螺环化合物作为非肽糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，并没有披露具体化合物的药物用途。

专利US6291469公开了一种中间体7的制备方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺化合物4，然后水解得到二酸化合物5，在高温下和尿素关环得到化合物6,在四氢铝锂作用下，还原得到化合物7。合成路线如下：

该方法的缺点在于关环一步收率较低，反应温度较高，并且该步反应为neat反应，对设备要求高不利于工业化生产。另外，通过化合物7再制备烷基化的化合物V，需要先脱苄基，再进行烷基化，路线更长；并且因为脱苄基步骤需要高压氢化，存在安全风险，也是不利于工业化生产的。

专利CN10125516公开了一种中间体6的制备方法，以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺化合物4，然后水解脱氰基得到化合物6。合成路线如下：

在由化合物4制备化合物6的反应中，副反应多，难于控制，收率低。通过化合物6再制备烷基化的化合物V，需要先还原羰基、苄基，再进行烷基化，同样存在步骤多，路线长，需要特殊设备等，不利于工业化生产。

文献Organic Preparations and Procedures International,45(6),504-506；2013公开了一种关环的制备方法，合成路线如下：

该方法的缺点在于关环反应温度较高，不利于工艺放大。

文献Journal of Heterocyclic Chemistry,1(3),125-7；1964公开了3-甲基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅴ₁)的制备方法，合成路线如下：

该方法的缺点在于关环反应温度较高且副反应多，收率低；氢化脱苄需要特殊设备，有一定安全隐患，不利于工艺放大。

因而，急需开发一种步骤短，收率高、操作简便、反应条件温和、适合工业化生产的新工艺。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，以解决现有技术中存在的反应条件苛刻，制备方法复杂的技术问题。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法，包括如下步骤：

a、化合物Ⅰ与氰乙酸酯在氨水、催化剂和有机溶剂A的作用下，反应得到化合物Ⅱ；

b、化合物Ⅱ在酸的作用下，进行水解反应，得到化合物Ⅲ；

c、化合物Ⅲ与甲酰胺或尿素在有机溶剂B的作用下，进行关环反应，得到化合物Ⅳ；