[发明专利]一种7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法

说明书

本发明公开了一种7‑氨基‑3‑乙烯基头孢烷酸的一步法环保制备方法，包括如下步骤：A、取非质子性有机溶剂与水混匀，加入D‑7‑ACA和碱剂A，溶解后加入氯铬酸吡啶或戴斯马丁高碘喃；B、取甲基三苯基溴化膦添加到非质子性有机溶剂中，溶解后加入上步所得反应溶液，缓慢滴加碱剂B，反应得含有目标产物盐的溶液；C、上步所得反应体系调节pH至3.5～4.5，析出固体，过滤，洗涤，干燥，即得。本发明研发的制备工艺具有对环境友好、原子利用率高、副产物少、生产效率高、生产成本低等诸多技术优势。

技术领域

本发明涉及化工合成相关技术，属于头孢类抗生素中间体的医药合成领域。

背景技术

目前文献与专利报道合成7-AVCA的方法，主要是有如下3种工艺路线：(1)以青霉素G钾盐为原料,经酯化、开环、扩环、Wittig反应等系列反应合成；(2)以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,经硅烷化保护、碘代、无水条件下进行Wittig反应合成:(3)以7-苯乙酰氨基-3氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料,经季膦化Wittig反应制得7-苯乙酰氨基-3乙烯基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GVNE)，GVNE脱除羧基和氨基保护基制得。

路线(1)尽管原料便宜易得,但是步骤多、收率低、环境污染严重。路线(2)反应条件苛刻、工业操作不宜控制,两条路线都难以实现产业化。路线(3)以GCLE为起始原料条件温和，是目前我国已经工业化的合成路线，然而由于GCLE分子量较7-AVCA大很多，制备时会有两个较大基团脱去，生成大量副产物，原子利用率低，质量收率很低，导致了生产成本的增加。另外，用GCLE制得中间体GVNE再水解侧链生成7-AVCA，需经过卤代、季膦化、乙烯基化、酸解、酶解等工序，工艺操作复杂，废水废液产生量大。

Yamanaka报道了以7-ACA为起始原料合成7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸二苯甲酯的2条途径。(1)7-ACA在低温强碱作用下,将C-3位乙酰氧甲基水解，得到去乙酰7-ACA。去乙酰7-ACA与水杨醛和Ph₂CN₂反应保护C-7位氨基和C-4位羧基后,C-3位羟基进行氯代，再与NaI、三苯基磷和甲醛等在碱性条件下进行Wittig反应，在C-3位生成乙烯基。然后在浓盐酸作用下,亚胺键断裂脱除C-7位上的邻羟基苯亚胺侧链保护基，得到7-AVCA的二苯甲酯，而后水解生成7-AVCA。(2)7-ACA在低温下碱解制备成去乙酰7-ACA，然后分别与苯乙酸、三氯氧膦和Ph₂CN₂反应，采用苯乙酰基和二苯甲基分别保护去乙酰7-ACA的C-7位氨基和C-4位羧基。然后将C-3位上羟基溴代，再经Wittig反应生成双键。利用亚胺-氯法脱除C-7位苯乙酰基保护后生成7-AVCA二苯甲酯，而后水解生成7-AVCA。以7-ACA为起始原料的合成路线操作步骤较多，方法较复杂，试剂毒性较大，易造成环境污染，因此该合成路线目前的实际应用价值不大，无法工业生产。

以青霉素G钾盐为原料，首先对其羧基保护后，用过氧乙酸氧化形成青霉素亚枫酯，经开环、扩环、Wittig反应等系列反应合成中间物，经氯化、醚化裂解后得到7-氨基-3-乙烯基头孢烷酯，最后还原为氨基水解制得7-AVCA。此方法合成路线长，操作步骤多，产品纯度不高，难以工业化使用。