[发明专利]一种制备医药中间体5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种制备医药中间体5，10‑二芳基吡啶并[4，3‑b][1，6]萘啶衍生物的方法，属于生物医药制备技术领域。本发明的酸性离子液体催化制备医药中间体5，10‑二芳基吡啶并[4，3‑b][1，6]萘啶衍生物的方法，是以芳香醛、胺和2，4‑哌啶二酮为反应原料，以乙醇‑二甲基甲酰胺‑水混合液为反应溶剂，在酸性离子液体催化剂的催化作用下制备得到5，10‑二芳基吡啶并[4，3‑b][1，6]萘啶衍生物的。本发明的制备工艺具有产物收率高、催化体系可循环使用、反应时间短和产物提纯过程简单方便等优点。

技术领域

本发明属于生物医药制备技术领域，具体涉及一种酸性离子液体催化制备医药中间体5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物的方法。

背景技术

萘啶类化合物是具有稠合且具有两个氮原子的双环杂环化合物，具有很好的生物活性和药理活性，比如作为第一代喹诺酮类抗菌药的萘啶酸，能够对克雷伯菌属、志贺菌属、肠杆菌属、大肠埃希菌属、沙门菌属以及流感嗜血杆菌属等具有抗菌活性。作为萘啶类化合物中的一种，[1，6]萘啶衍生物近年来由于其结构的多样性及表现出的多种生物活性和药理活性，在药物合成及医学领域受到了广泛关注。

离子液体由有机阳离子和无机或有机阴离子组成，在室温下呈液体状态，具有一定的流动性。离子液体的物化性质可以通过阴阳离子的变化进行有效地调控，使得其可以作为绿色反应溶剂被运用到制备[1，6]萘啶衍生物的过程中。比如江苏师范大学的王香善等以醛、芳香胺和2，4-哌啶二酮为原料，以离子液体[Bmim]Br(溴化4-丁基-1-甲基咪唑鎓盐)为绿色溶剂，对甲基苯磺酸作为催化剂，80℃下反应可以获得一系列的5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物。该反应具有产率高、环境友好和反应条件温和等优点(One-pot four-component synthesis of 5,10-diarylpyrido[4,3-b][1,6]naphthyridinederivatives in ionic liquids catalyzed by TsOH[J]，Polycyclic AromaticCompounds，2018，38(3)：236～243)。

但是上述制备方法在工业化大规模生产过程中会产生很多缺点，比如催化剂对甲苯磺酸不能循环使用，产生的大量废液会污染环境；咪唑类离子液体[Bmim]Br的制备成本较高且作为反应溶剂的使用量较大，经济性较差。另外，含有咪唑环结构的离子液体不易于微生物降解。最后，整个制备过程中反应时间较长，产率较低且产品的提纯过程比较复杂。

发明内容

1.要解决的问题

本发明的目的在于克服现有[1，6]萘啶衍生物制备工艺存在的以上不足，而提供了一种制备医药中间体5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物的方法。本发明以乙醇-二甲基甲酰胺-水混合液作为反应溶剂兼重结晶溶剂，非咪唑基酸性离子液体作为催化剂催化芳香醛、2，4-哌啶二酮和芳香胺反应，从而可以制备得到5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物，且该制备工艺具有产物收率高、催化体系可循环使用、反应时间短和产物提纯过程简单方便等优点。

2.技术方案

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

本发明的一种酸性离子液体催化制备医药中间体5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物的方法，是以芳香醛、胺和2，4-哌啶二酮为反应原料，以乙醇-二甲基甲酰胺-水混合液为反应溶剂，在如下酸性离子液体催化剂的催化作用下制备得到5，10-二芳基吡啶并[4，3-b][1，6]萘啶衍生物的：

其化学反应式为：