[发明专利]一种一氧化氮供体型法舒地尔衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种一氧化氮（NO）供体型法舒地尔衍生物及其制备方法和用途。该类化合物既可有效地保持ROCK抑制活性，又能在体内产生具有ROCK抑制活性的片段分子及NO，通过抑制血管重构和舒张血管双重作用协同抗PAH。本发明涉及这类NO供体型法舒地尔衍生物，或其药学上可接受的盐，它们的制备方法，含有它们的药物组合以及医药用途，特别是在制备预防和/或治疗PAH等肺血管疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一种一氧化氮(NO)供体型法舒地尔衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是以远端肺小动脉内膜增生、中膜肥厚、外膜纤维化为主要病理特征的进行性血管性疾病，PAH病因复杂，血管收缩、平滑肌细胞过度增殖和抗凋亡表型的出现、内皮细胞功能障碍、炎症反应和原位血栓形成等均能促进其发生发展。进一步会引起血管弹性降低、内径变窄和血管阻力增加。这些变化使得静息时的平均肺动脉压(mPAP)升高(20mmHg)，进而导致呼吸困难、疲劳、咳嗽、胸痛、心悸、周围水肿、晕厥、右心衰竭甚至死亡。

发明内容

目的：本发明提供一种NO供体型法舒地尔衍生物及其制备方法和用途，整体分子保持ROCK抑制活性，又能在体内产生具有ROCK抑制活性的片段分子(抑制血管重构)及NO(舒张血管)，即可通过舒张血管和抑制血管重构双重作用协同抗PAH。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

PAH发生的最重要机制是内皮功能障碍和/或损伤，导致内源性血管舒张剂如前列环素、NO及血管收缩剂如内皮素和5-羟色胺的生成失衡。因此，NO、内皮素和前列环素是研究PAH的三个主要途径。针对以上3种主要的靶点，相继有多种药物进入临床并上市，如前列环素途径：epoprostenol、iloprost、treprostinil、selexipag；内皮素途径：bosentan、ambrisentan、macitentan；sGC激动剂：riociguat；磷酸二酯酶抑制剂：sildenafil、tadalafil、vardenafil。

尽管在抗PAH方面取得的巨大的发展，但目前针对上述通路的抗PAH药物均以内皮细胞功能恢复、肺血管张力和结构的控制为主。总体来说，现有药物及单药治疗的临床疗效欠佳。新型药物、联合不同作用机制药物的研发势在必行。理论上，联合作用靶点和作用机制不同的药物治疗PAH是合理的。同样的理论基础在心力衰竭、肿瘤及艾滋病病毒感染等药物治疗中均曾得到广泛的应用。因此，针对PAH患者肺动脉血管重构的特性，采用抑制血管增殖重构的类抗癌药物、局部给药、并针对不同的病理信号通路使用两种或两种以上具有不同作用机制的药物以产生协同效应，可达到增效减毒的目的。

ROCK是RhoA下游效应因子，是含有N-末端催化剂激酶结构域的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。ROCK有2种不同的亚型，ROCK-I主要存在于肺、肝、脾、肾中,而ROCK-II主要分布于心、脑、血管平滑肌和骨骼肌中。RhoA/ROCK通路已被证实在PAH的发病机制中发挥重要作用。该通路的激活，上调了平滑肌细胞对钙离子的敏感性，而血管平滑肌细胞的收缩主要依赖钙离子依赖的肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase，MLCK)调控的肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)磷酸化。ROCK的激活可抑制肌球蛋白磷酸酶活性，增加磷酸化肌球蛋白轻链水平，最终导致血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)收缩。此外，ROCK活性的增加降低了内皮一氧化氮合酶(eNOS)，从而增加了VSMC的增殖和迁移。而ROCK抑制剂法舒地尔(fasudil，又名HA1077)可以阻断这一过程，使平滑肌细胞舒张、血管扩张、缓解高血压，并且长时间应用能够缓解动脉中膜增厚和减轻肺动脉血管的重构。