[发明专利]用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法

说明书

本发明公开了一种用于急性失代偿心力衰竭症状的左西孟旦钠药用组合物及制备方法，本发明的制剂可以为注射液或干燥粉末，干燥粉末经重建后形成原始溶液，主要用于注射途径给药，本发明药用组合物包含：左西孟旦钠，作为活性成分，以及赋形剂。本发明解决左西孟旦游离碱在水中的不溶解性和上市销售贮藏期间水解降解杂质不稳定问题，使左西孟旦钠可以制备成以水为溶媒的稳定的注射剂。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种左西孟旦钠药用组合物及制备方法。

背景技术

左西孟旦是新一代强心药物—钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂(Orion)公司研制开发，于2000年l0月在瑞典首次上市。目前，左西孟旦已在欧美等几十个国家上市使用。

左西孟旦不溶于水，但溶于乙醇，而左西孟旦化合物的稳定性差，特别是在长时间贮藏中(24小时以上)，乙醇中的水分容易导致左西孟旦侧链水解形成水解产物OR-1855、OR-1896、OR-1420及OR-1746，因此，必须使用无水乙醇制备成商业化配方才能够保持水解杂质在一定周期内稳定。因此，欧里昂(Orion)上市药物配方中使用了无水乙醇、聚维酮K12和枸橼酸组合成制剂。应注意，在存储期间因水解降解而产生的产物[例如，OR-1420(单水解降解产物)]与代谢的产物不同。OR-1746是通过使乙醇溶液中的左西孟旦氧化而形成的产物。

OR-1420结构式为：

OR-1746结构式为：

OR-1896结构式为：

OR-1855结构式如下：

但无水乙醇是助溶左西孟旦使用的非水溶剂，在临床使用中虽然采用等渗溶液如5％葡萄糖注射液稀释后使用，但在稀释过程中，由于无水乙醇浓度被稀释后容易导致左西孟旦析出，导致药液中颗粒物超标，影响临床用药的安全性，同时，含有乙醇的药液进行静脉滴注，有肌肉及血管刺激性，严重导致溶血现象。

专利CN108261398A和CN1082898832A公开了采用磺丁基醚倍他环糊精包合方式将左西孟旦包合后达到溶解澄清后在做成冻干干燥粉末，其包合增溶机制是左西孟旦插入到环糊精分子空腔的过程。但环糊精和客体分子的包合过程及包合物的稳定性受很多因素的影响，主要可分为化学因素和几何因素两种。几何因素主要是主客体尺寸的匹配性和客体分子的几何形状，而化学因素是客体分子的极性与电荷、介质环糊精包合物的形成及分子间氢键的形成。在化学因素和几何因素中，几何因素对包合物的形成起决定作用，但化学因素影响包合物的稳定性。因此，专利CN108261398A和CN1082898832A的专利具体实施实例中，为了达到左西孟旦包合物的稳定性，在重建成溶液后防止左西孟旦析出，会导致不溶性微粒及颗粒物增加，影响临床用药的安全性，其磺丁基醚倍他环糊精的用量非常大，虽然磺丁基醚倍他环糊精具有低溶血性和低肾毒性等优良的特点，但用量过大可能会对肾代谢带来一定的安全风险。专利CN108261398A和CN1082898832A采用环糊精包合工艺，比如磺丁基醚倍他环糊精钠、羟丙基倍他环糊精等为了维持药物的稳定，不仅用量特别大，而且这类辅料是高分子化合物，其自身带入颗粒物如果不严格控制将严重影响药物的生产及临床给药，而将左西孟旦采用磺丁基醚倍他环糊精或羟丙基倍他环糊精进行包合时，如果包合工艺参数及其配比不合理、甚至左西孟旦包合物的不稳定，临床给药重新复溶后，左西孟旦的析出导致颗粒物的增加影响临床给药。颗粒物在临床中表现出诸多安全隐患，比如引起药物过敏反应、引起静脉炎、引起肉芽肿的产生、造成局部组织栓塞和坏死、引起肿瘤形成和肿瘤样反应等，这些重大的临床不良反应导致环糊精包合工艺并不是最优的方案。

发明内容

本发明考虑到左西孟旦不利于临床使用的诸多隐患，采用左西孟旦钠解决左西孟旦面临的上述技术问题。