[发明专利]三重刺激响应性嵌段聚合物胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种三重刺激响应性嵌段聚合物胶束及其制备方法和应用，该聚合物结构式为：式中m为20～50整数，n为9～15整数，其通过具有一种或两种刺激响应基团的单体点击化学反应合成，该聚合物在N,N‑二甲基甲酰胺中透析即可形成胶束。本发明聚合物胶束具有光、氧化、还原三重刺激响应性，且具有良好的体外稳定性，聚合物结构中含有大量唑环，作为药物运输载体时，可与某些药物（如DOX等）发生氢键作用，提升药物负载效率；在药物控制释放中药物可在不同单一刺激触发下释放，也可在多种刺激共同触发下释放，同时聚合物胶束迅速解体为小分子，实现药物靶向、快速释放，在抗癌药物的运载和控制释放等领域具有广阔应用前景。

技术领域

本发明属于刺激响应性聚合物材料技术领域，具体涉及一种光、氧化、还原三重刺激响应性嵌段聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法和应用。

背景技术

智能聚合物，也称刺激响应聚合物，是指能够根据外部环境的微小变化作出反馈的一类高分子材料。在外界刺激存在的情况下，这种类型聚合物的物理结构或化学性质会发生改变，这种结构或者性质的变化可以是可逆的，也可以是不可逆的，光、电压、温度、糖、和酶、酸碱、氧化/还原物质是常见的刺激源。因此，这种智能聚合物在催化剂、传感器、药物输送、太阳能等领域应用广泛。嵌段聚合物易于制备和储存，用于药物载体系统时可以增加药物的溶解性、延长药物在血液中的循环时间、减少药物对人体的毒副作用以及高渗透性和保留效应，使得药物在肿瘤组织中累积等优点而备受关注。因此，越来越多的刺激响应性嵌段聚合物材料被开发出来，通过对聚合物的结构设计和条件控制，使其在包括药物传输、疾病监测与诊断、基因治疗等领域得到广泛的应用。

肿瘤细胞增殖速度快，与正常细胞相比具有更高的新陈代谢过程，癌细胞的高增殖性造成了许多与正常细胞不同的性质，癌细胞和组织的环境具有三低一高的特点，即低pH值、低氧、低糖和较高的谷胱甘肽(GSH)浓度。癌细胞内的GSH水平比血浆GSH水平高几倍，癌变细胞会表现出较高的氧化应激，这是因为其产生过多的活性氧。虽然GSH在不同癌细胞中含量不同，在癌细胞生长的不同生长阶段也具有特异性，但是总体上来说癌细胞的GSH浓度与正常细胞有明显差异，比正常细胞高出三个数量级，在结肠癌、胰腺癌、乳腺癌细胞内，GSH甚至高达一千倍。这样的浓度差异经常被用于氧化还原敏感的聚合物材料的开发。二硫键在生理条件下稳定，但是在高浓度GSH存在下二硫键会迅速破裂，目前许多含有二硫键的聚合物胶束已经在聚合物药物递送系统中应用，结果证实二硫键有良好的控释效果。例如Shen等人报道了通过二硫键连接的壳聚糖共聚物胶束，并研究其用于细胞内药物靶向递送。

目前，在大多数嵌段聚合物药物递送系统中，刺激响应型基团通常随机排列在共聚物中，交联单元、侧链或主链中的刺激敏感基团数量有限，或者在环境刺激下，载药系统的组装结构不能被完全破坏，导致缓慢、不完全的药物释放，或者药物不能快速释放，使得治疗达不到良好的效果。并且，现在对材料的安全性、无污染要求也越来越高，载体材料的生物相容性、无毒性是作为载体材料时考虑的重要因素。最后，在癌症治疗中，人体内环境复杂，具有单一敏感性的纳米载体可能无法充分释放负载的药物，从而导致治疗效果不佳。

为了解决以上问题，需要设计研发一种具有更优实用性和多种刺激响应的可以作为药物运输载体的聚合物材料。

发明内容

本发明的目的是提供一种尺寸均一、结构规则、稳定性和人体相容性较好，可以快速释放负载药物，并且具有光、氧化、还原三重刺激响应性嵌段聚合物胶束，以及该聚合物胶束的制备方法和应用。

针对上述目的，本发明采用的三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的结构式如下所示：

式中m的取值20～50的整数，n的取值9～15的整数。

上述三重刺激响应性嵌段聚合物胶束的合成路线和具体制备方法如下：