[发明专利]一种贝派地酸的合成方法及中间体

权利要求书

1.一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，包括以下具体步骤：

S1、制备化合物Ⅰ：在反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯、金属催化剂、碱和二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ，反应方程式为：

S2、制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I、乙二醇甲醚、水、碱和金属催化剂加入至反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至反应瓶中，加入10％氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到化合物Ⅱ，反应方程式为：

S3、制备贝派地酸：将化合物II溶解于甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠，加毕继续0℃反应4h，加入盐酸淬灭反应，再分别用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到贝派地酸，反应方程式为：

2.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷的制备步骤为：

在反应瓶中加入5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠，加完后室温反应12h，加入冰水淬灭反应，使用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；

将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至反应瓶中，加入氢溴酸和四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用。

3.根据权利要求2所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和氢化钠的摩尔比为1:(0.1～0.5):(0.5～1)：(1～1.5)。

4.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，碱为碱金属盐，所述步骤S2中，碱为碱金属盐或碱金属氢氧化物。

5.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1和S2中，金属催化剂均为Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中，3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯和碱的摩尔比为1:(1～2):(2～4)，3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯和金属催化剂质量比为1:(0.005～0.1)。

7.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I和碱的摩尔比为1:(2～3):(6～12)，5-酮-1,9二溴壬烷和金属催化剂的质量比为1:(0.01～0.1)。

8.根据权利要求1所述的一种贝派地酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S3中，化合物Ⅱ和硼氢化钠的摩尔比为1：(3～5)。

9.一种用于制备贝派地酸的中间体化合物Ⅰ，具有以下结构式：