[发明专利]一种贝派地酸的合成方法及中间体

说明书

本发明公开了一种贝派地酸的合成方法，以3‑溴‑2,2‑二甲基丙酸甲酯为原料，经与双联片哪醇硼酸酯反应，生成中间体化合物I，再与5‑酮‑1,9‑二溴壬烷反应，生成中间体化合物II，再经由水解，还原生成贝派地酸。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种贝派地酸的合成方法及中间体。

背景技术

贝派地酸（Bempedoic acid）是一种首创ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，是一种人工合成的二羧酸衍生物，该药是一种前体药物，需要极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）的激活，通过降低胆固醇生物合成和上调LDL受体来降低LDL-C。贝派地酸在骨骼肌中不会被激活，可避免他汀类药物相关的肌肉毒性。2020年2月21日，Esperion Therapeutics公司宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准降胆固醇新药Nexletol（Bempedoic acid），作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者，以及需要进一步降低胆固醇（LDL-C）水平的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）成人患者。

Esperion Therapeutics公司在专利WO2004067489中公布了贝派地酸的合成工艺，该专利方法第一步纯化需要进行减压蒸馏，且产物沸点很高（超过230℃），第二步纯化需要进行柱层析，均不利于工业化生产，得到的终产物纯度低（83.8%），鉴于此，有必要研究一种贝派地酸的合成方法。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可提高贝派地酸收率和纯度的合成方法及中间体。

为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：

一种贝派地酸的合成方法，包括以下具体步骤：

S1、制备化合物Ⅰ：在反应瓶中加入3-溴-2,2-二甲基丙酸甲酯、双联片哪醇硼酸酯、金属催化剂、碱和二甲基甲酰胺，氮气置换三次，然后在氮气的保护下，80℃搅拌至反应完成，再加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到化合物Ⅰ，反应方程式为：

；

S2、制备化合物Ⅱ：将5-酮-1,9二溴壬烷、化合物I、乙二醇甲醚、水、碱和金属催化剂加入至反应瓶中，氮气置换，氮气保护下60℃反应5h，进行热滤，得到的滤液降至室温后滴加盐酸调节至酸性，过滤、水洗，将滤饼转移至反应瓶中，加入10%氢氧化钠溶液，搅拌30min后，以二氯甲烷萃取洗涤两次，水相以盐酸调节至酸性，以甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到化合物Ⅱ，反应方程式为：

；

S3、制备贝派地酸：将化合物II溶解于甲醇中，温度降至0℃，分批缓慢加入硼氢化钠，加毕继续0℃反应4h，加入盐酸淬灭反应，再分别用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，所得油状物以甲基叔丁基醚/正己烷1:2结晶，得到贝派地酸，反应方程式为：

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优选地，前述步骤S2中，5-酮-1,9二溴壬烷的制备步骤为：

在反应瓶中加入5-溴正丁醇、四丁基碘化铵、对甲基苯磺酰甲基异氰和二甲基亚砜，在氮气保护下降至10℃，分批缓慢加入氢化钠，加完后室温反应12h，加入冰水淬灭反应，使用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，向其中加入浓盐酸，室温搅拌4h，然后加水分出有机层，用碳酸氢钠溶液洗，旋蒸除去溶剂得5-酮-1,9-二羟基壬烷；

将5-酮-1,9-二羟基壬烷加入至反应瓶中，加入氢溴酸和四氢呋喃，回流下搅拌反应12h，蒸去溶剂，加入水和二氯甲烷萃取三次，合并有机相，以饱和碳酸氢钠洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩干溶剂得5-酮-1,9-二溴壬烷粗品，备用。