[发明专利]一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法

说明书

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，所述方法包括如下步骤：A、α‑甲基氯苄的合成，以苯乙烯为原料，在有机溶剂中与氯化氢气体发生加成反应生成α‑甲基氯苄；B、2‑苯基丙酸的合成，通过格氏反应将α‑甲基氯苄制备成格氏液，格氏液与碳酸气发生羧化反应生成羧化液，羧化液水解得到2‑苯基丙酸；C、对溴甲基异苯丙酸的合成，2‑苯基丙酸与氢溴酸、聚甲醛发生溴甲基化反应生成对溴甲基异苯丙酸。本发明提供的对溴甲基异苯丙酸的制备方法，所用原料廉价易得，工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法。

背景技术

目前，对溴甲基异苯丙酸是合成洛索洛芬钠的关键中间体，洛索洛芬钠属于芳基丙酸类新型非甾体消炎药，临床表明它是目前已知芳基丙酸类药物中镇痛、抗炎、抗风湿效果最好，因而深受国内外专家和学者的青睐以及医药界和病人的推崇。此品由日本三共制药株式会社于1986年研制上市，目前已在日本、韩国、欧美等许多国家上市，且增长势头强劲。

我国也于近年开始生产并在临床应用，但现有技术的生产工艺复杂、生产成本大、污染大，且其成品收率低。

中国发明专利申请CN107501077A公开了一种2-(4-溴甲基)苯基丙酸的制备方法，包括：式I化合物(4-甲基苯乙烯)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过格式反应及羧基化反应得式Ⅳ化合物，再经过溴代反应制得式V化合物(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)，副产物式Ⅵ化合物通过脱溴反应制得式V化合(2-(4-溴甲基)苯基丙酸)。如下所示：

上述工艺的不足之处在于：原料4-甲基苯乙烯不易得到，很难通过市售购买，高纯度的4-甲基苯乙烯成本高昂，以4-甲基苯乙烯为原料制备对溴甲基异苯丙酸没有进行大规模工业化生产的可能。另外，合成路线长，工艺复杂也限制了该工艺路线的市场前景。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，所用原料廉价易得，工艺简单，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案是：

一种对溴甲基异苯丙酸的制备方法，包括以下步骤，

A、α-甲基氯苄的合成，以苯乙烯为原料，在有机溶剂中与氯化氢气体发生加成反应生成α-甲基氯苄：

B、2-苯基丙酸的合成，通过格氏反应将α-甲基氯苄制备成格氏液，格氏液与碳酸气发生羧化反应生成羧化液，羧化液水解得到2-苯基丙酸：

C、对溴甲基异苯丙酸的合成，2-苯基丙酸与氢溴酸、聚甲醛发生溴甲基化反应生成对溴甲基异苯丙酸：

上述步骤A中的有机溶剂为二氯甲烷，所述二氯甲烷与苯乙烯的质量比为2～4：1，所述加成反应的反应温度为-5～20℃，反应时间为5～15小时。反应结束后，用氮气吹脱残留的氯化氢；然后常压蒸馏脱除二氯甲烷，高真空精馏得到α-甲基氯苄。

上述步骤B中的格氏反应以2-甲基四氢呋喃为溶剂，所述2-甲基四氢呋喃与α-甲基氯苄的质量比为4～6：1，金属镁与α-甲基氯苄的摩尔比为1.8～2.2：1，格氏反应的反应温度为0～30℃，反应时间为3～10小时。

上述步骤B中的羧化反应的反应温度为-15～30℃，反应时间为3～5小时。反应结束后常压蒸馏脱除2-甲基四氢呋喃，所得剩余物用于之后的水解反应。

上述步骤B中的水解反应的水解液为5～10％氯化氢水溶液。水解完成后分层得到2-苯基丙酸粗品，高真空精馏得到2-苯基丙酸。