[发明专利]一种托匹司他的制备方法

说明书

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。本发明制备方法是以2‑氰基吡啶与甲酰胺为原料反应制得2‑氰基‑4‑氨基甲酰基‑吡啶，2‑氰基‑4‑氨基甲酰基‑吡啶继续与异烟肼反应得关键中间体4‑吡啶甲酰肼‑N’‑(2‑氰基吡啶‑4‑碳酰亚氨基)，4‑吡啶甲酰肼‑N’‑(2‑氰基吡啶‑4‑碳酰亚氨基)关环即得托匹司他。本发明提供了一种合成托匹司他的新方法，该方法避免使用剧毒化学试剂，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat)由是日本富士药品株式会社和三和化学共同研发的新一代高选择性、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2013年6月在日本获得批准上市，相对于目前临床应用的抗痛风症药物相比有两个优势：大多数只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而托匹司他对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；其他嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。本品具有降低尿酸作用强、不良反应少、安全性好等优点。其化学名称为5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，结构式如下：

目前对托匹司他合成工艺主要是先经过多步反应得到异烟肼类化合物，再与4-氰基吡啶成环得到托匹司他，如原研中国专利申请CN1561340，欧洲专利EP1471065都公开了异烟酸酸甲酯-N-氧化物经由Reissert Henze反应制成2-氰基异烟酸甲酯，继而将其制成酰肼，最后使其与4-氰基吡啶缩合的方法制备成托匹司他，具体制备工艺为路线如下：

该合成方法的缺点是通过Reissert Henze反应导入氰基，但是该反应中使用的反应物三甲基硅氰是剧毒化合物，并且价格昂贵，操作危险性高，对环境污染较大。

为了进一步解决三甲基硅氰使用问题，中国专利申请CN104151297公开了由异烟酸甲酯-N-氧化物为起始原料，在铜催化剂(CuX)与金属氰化物及二甲氨基甲酰氯存在下，生成2-氰基异烟酸甲酯，经肼解得到2-氰基异烟肼，最后与4-氰基吡啶缩合得到托匹司他粗品，合成路线如下：

此方法中采用氰化物：氰化钠、氰化钾、氰化锌、氰化铜同样为剧毒反应试剂，操作危险性高，而且对环境污染较大。

为避免上述三甲基硅氰剧毒化合物和剧毒金属氰化物的应用，中国专利申请CN103724329A报道以异烟酸甲酯为原料，酰胺化后，脱水形成氰基，避免使用剧毒的氰化物，具体反应路线为：

但酰胺化反应工艺繁琐，对生产设备要求较高，且收率较低，增加了生产成本。

中国专利申请CN108101840以4-氰基吡啶为原料与水合肼反应得4-吡啶甲亚胺酸肼，接着进行酰胺化反应得到化合物IV；化合物IV在催化剂的作用下闭环得到托匹司他，反应路线如下：

虽然该反应路线较短，但化合物III和化合物IIB的酰胺化反应需要缩合试剂参与，增加了反应成本，且反应收率及纯度都不高(对比实施例)。

因此对目前托匹司他制备过程中所存在使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题，探究一条更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。

发明内容

为了解决现有技术中托匹司他制备过程中所存在使用剧毒的氰化试剂，反应条件苛刻，工艺路线较长，原材料成本较高，收率较低等问题，本发明提供了一种新的托匹司他的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。