[发明专利]一种托吡酯杂质

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种托吡酯中间体杂质，本发明还涉及其制备方法和其在制备托吡酯杂质对照品中的用途，由本发明所述方法制备的托吡酯中间体杂质，纯度高于99.8％，用其制备的托吡酯杂质对照品，纯度＞99.7％。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种托吡酯杂质、其制备方法和其用于制备托吡酯杂质对照品的用途。

背景技术

托吡酯(Topiramate)是氨基磺酸酯取代单糖类抗癫痫药物，它以时间依赖性的模式阻断由神经元持续去极化所反复激发的动作电位，提高γ氨基丁酸(GABA)激活受体的频率，加强GABA诱导氯离子内流的能力，增强抑制性神经递质的作用。临床上用于儿童部分性癫痫发作的加用治疗和成人偏头痛的预防性治疗。

托吡酯的化学名称为2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，

结构式如下：

2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯

其中，1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(结构如式I所示)是制备托吡酯过程中的一个重要中间体杂质，随着反应进行，其参与反应产生托吡酯异构体杂质(结构如式II所示)：

1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯很不稳定，需要在低温-20℃条件下储存，室温下，容易变质，白色变为玫红色，最后变成黑色，属于不稳定的化学物质，目前报道的1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯均为油状物，纯度低，难以贮存。市面上鲜有销售。

在制备托吡酯的过程中，式I化合物也会与氨气反应生成1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰胺(式II化合物)，影响托吡酯的纯度及质量。反应方程式如下：

发明内容

本发明的目的在于提供一种托吡酯杂质及其制备方法和用途，通过化学合成法获取该化合物，进一步反应获得式II托吡酯杂质，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，从而将其作为托吡酯有关物质检查时的杂质对照品，直接有效的监控药品原料或储存过程中杂质的变化情况。

本发明中所述式I表示结构的托吡酯杂质、式I化合物、托吡酯中间体杂质、1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯均为同一物质；本发明所述式II托吡酯杂质、托吡酯异构体杂质II、托吡酯异构体杂质、托吡酯异构体、式II化合物、1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰胺均为同一物质。

本发明的目的可以通过如下方案实现：

一种由式I表示结构的托吡酯杂质：

本发明还提供一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1).1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖、磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中反应制得式I化合物粗品；

(2).式I化合物粗品用C₅-C₇的烷烃和乙醇的混合溶剂溶解、降温析晶制得式I化合物固体，再用有机溶剂A溶解、降温析晶制得式I化合物精制品；

优选地，步骤(1)中二氯甲烷与甲苯的混合溶剂中二氯甲烷的体积百分数为80％～95％。

优选地，步骤(1)中1,2:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖与磺酰氯的摩尔比为1:1.15～1.35。