[发明专利]一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及药物化学技术领域，公开了一种Luotonin A系化合物及其制备方法与应用。式(I)所示的Luotonin A系化合物及其医药学上可接受的盐，其中，R¹为H或卤素；R²为乙二胺基、C1‑C6烷基取代的乙二胺基、哌嗪基、C1‑C6烷基取代的哌嗪基、吗啉基、C1‑C6烷基取代的吗啉基、高哌嗪基或C1‑C6烷基取代的高哌嗪基；X为C或N。本发明提供的Luotonin A系化合物结构稳定，容易合成制备，可以作为新型的拓扑异构酶I抑制剂，并对肝癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌细胞株具有较强的抗增殖活性。。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种Luotonin A系化合物及其 制备方法与应用

背景技术

拓扑异构酶调控细胞的重要生命过程：转录、翻译、有丝分裂和核酸修 复等，其广泛存在于原核和真核生物中。其中人类共编码了六种拓扑异构酶， 根据功能上的不同分为拓扑异构酶I(Topo I)和拓扑异构酶II(Topo II)。 由于肿瘤细胞增殖活动频繁，Topo I十分活跃，而正常细胞内的Topo I并不 活跃，使得Topo I成为抗肿瘤药物的重要靶点之一。

喜树碱提取自喜树的树皮中，是最具有代表性的拓扑异构酶I抑制剂。 如今临床使用的多为其衍生物，比如拓扑替康和伊立替康，用于治疗结肠癌， 卵巢癌和小细胞肺癌等。研究表明，喜树碱内酯环是活性所必需的部分，但 该结构不够稳定，容易发生水解失去活性。此外，喜树碱的化学合成制备难 度高，成本高昂，实际生产中由天然提取获得(周云隆,中国医药工业杂志； 2001,32:375)。

Luotonin A是1997年提取自骆驼蒿的一种生物碱。研究发现Luotonin A 也是天然的Topo I抑制剂(Ali Cagir,J Am ChemSoc；2003,125:13628)。其 化学结构与喜树碱类似，但不具有喜树碱的手性内酯环，因而较为稳定且合 成难度较低。但因为其与Topo I的结合能力较低，抗肿瘤活性不高，不具有 临床应用价值(Zhongze Ma,Heterocycles；2005,65:2203)。

为此，本发明提供了一种新型Luotonin A系化合物，其具有结构稳定和 易于进行化学合成制备的优点，具有抑制Topo I活性和抗肿瘤增殖的作用。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的Luotonin A与拓扑异构酶I的 结合能力较低，抗肿瘤活性不高，不具有临床应用价值的问题，提供了一种 Luotonin A系化合物及其制备方法与应用，本发明所述的Luotonin A系化合 物具有结构稳定和易于进行化学合成制备的优点，具有抑制拓扑异构酶I活 性和抗肿瘤增殖的作用。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种式(I)所示的Luotonin A 系化合物及其医药学上可接受的盐，

其中，R¹为H或卤素；

R²为乙二胺基、C1-C6烷基取代的乙二胺基、哌嗪基、C1-C6烷基取代 的哌嗪基、吗啉基、C1-C6烷基取代的吗啉基、高哌嗪基或C1-C6烷基取代 的高哌嗪基；

X为C或N。

优选地，所述医药学上可接受的盐为有机酸盐或无机酸盐。

优选地，有机酸盐中所述的有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、 琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸；无机酸盐中所述的无机酸为盐 酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸。

优选地，R¹为H或F；R²为乙二胺基、N,N-二甲基乙二胺基、哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、3,5-二甲基哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基。

优选地，所述Luotonin A系化合物的结构为：