[发明专利]卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物及其应用

说明书

本发明公开了卤代2‑苯并[c]呋喃酮类化合物、制备方法及其应用，该类化合物结构式如下，其中:R1、R2代表氢原子或卤原子。其通过7‑羟基丁苯酞卤代反应合成。该化合物或其盐用于制备治疗和预防脑卒中和其他神经损伤性疾病的药物，具有较好的活性或/和药代特性。

技术领域

本发明涉及新的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物，尤其是式(I)所示化合物，其制备方法、药物组合物及其在治疗和预防脑卒中和其他神经损伤性疾病中的用途。

背景技术

脑卒中是一种常见突发性疾病,主要由脑血管血栓形成或血管破裂,脑组织供血、供氧不足引起。按照其发病原因可分为缺血性卒中和出血性卒中,其中缺血性卒中约占全部卒中类型的80％～87％。脑卒中具有高发病率、高复发率、高致残率及经济负担重的特点，已被世界卫生组织列为目前人类健康的最大挑战之一。神经保护药物由于可减轻或消除因缺血和再灌注导致的损害，减少大脑病理状况下的应激反应，降低炎症损伤，促进神经细胞再生和修复，减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围，称为治疗脑卒中和改善脑卒中预后的一类主要药物。另外，神经保护剂药物也被用于其他神经损伤性疾病，如脑外伤、脊损伤、肌萎缩侧索硬化、脊髓性肌萎缩症、亨廷顿舞蹈症、帕金森病、阿尔兹海默症等疾病治疗。但目前，临床中防止这些疾病的药物为数不多。

依达拉奉具有自由基清除和抗氧化作用，是目前已经上市的为数不多的用于治疗急性中风药物和脊髓性肌萎缩症。该药的局限性是只能实现急性期的临床应用，而且有梗塞后出血以及轻、中度肾、肝功能损害等副反应。另外一个应用于临床的药物是3-丁基苯酞(简称丁苯酞，商品名“恩必普”)，它具有抗血小板凝集和微循环重构等作用，中国专利ZL93117148.2公开了抗脑缺血的活性，但该药人体的绝对生物利用度很低，F％仅有6.94±3.86【叶仲凯，《丁苯酞的人体药代动力学研究》，中国协和医科大学博士学位论文，2004】，口服用量为0.6g/天(每日三次，每次0.2g),而静脉点滴给药为50mg/天(25mg/次，每天2次),由于生物利用度低，口服用药量是静脉点滴给药量的12倍之多。

因此，对于该类疾病预防和恢复期的长期用药，药代稳定性好、生物利用度高的口服药较注射和静脉点滴给药具有更多的优点。

本发明的化合物经过动物体内外的药效和药物代谢研究，证明了具有强的脑神经损伤保护作用、良好的药代稳定性和高的生物利用度，适合开发口服的脑卒中和其他神经损伤性疾病的药物。

发明内容

本申请的发明人针对现有技术的不足，经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过体外对氧化损伤的神经细胞、血管内皮细胞保护作用评价以及药物代谢稳定性，体内大鼠缺血再灌注脑卒中模型药效和药物生物利用度等试验，首次发现通式(Ⅰ)表示的化合物具有很强的药效和良好的药代特性，特别适合脑卒中和其他神经损伤性疾病的预防和治疗。发明人在此基础上完成本发明。

本发明的目的在于提供式(Ⅰ)所示的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或者前药：

其中，R1、R2为H,F,Cl,Br中的任意一种，且R1、R2不同时为H。

更进一步地，本发明具有代表性的化合物为化合物1-9，依次为4-氟-7-羟基丁苯酞、6-氟-7-羟基丁苯酞、4,6-二氟-7-羟基丁苯酞、4-氯-7-羟基丁苯酞、6-氯-7-羟基丁苯酞、4,6-二氯-7-羟基丁苯酞、4-溴-7-羟基丁苯酞、6-溴-7-羟基丁苯酞和4,6-二溴-7-羟基丁苯酞。

本发明的另一目的在于提供式(Ⅰ)化合物的制备方法。

下面具体描述式(Ⅰ)新的卤代2-苯并[c]呋喃酮类化合物的制备方法，本发明的化合物可以通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下描述。

式(Ⅰ)的化合物可以通过如下的方法制备：