[发明专利]一种米拉贝隆杂质化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种米拉贝隆杂质式I化合物或其盐：

优选的，所述盐为米拉贝隆杂质式I化合物与酸形成的盐，所述酸为无机酸或有机酸；所述无机酸优选盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸优选甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸。

2.一种米拉贝隆杂质式I化合物或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：溶剂中，在缩合剂作用下，将式6化合物或其活性酯与式7化合物或其盐进行缩合反应得到，其反应方程式如下：

优选的，

所述的溶剂为水和/或有机溶剂；更优选的，当式7化合物以盐酸盐的形式进行反应时，所述溶剂为水；

和/或，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、碳基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰叠氮(DPPA)和二乙基磷酰氰化物(DEPC)中的一种或多种；

和/或，所述的缩合剂与式6化合物或其活性酯的摩尔比较优的为1:1～2:1；

和/或，所述的缩合剂与式7化合物或其盐酸盐的摩尔比较优的为1:1～2:1；

和/或，所述的溶剂与式7化合物或其盐酸盐的体积质量比为10ml/g～20ml/g；

和/或，所述的反应温度为20～30℃；

和/或，式6的活性酯为式6化合物与1-羟基苯并三唑或与1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑形成的酯；

和/或，所述方法包括如下步骤：将式6化合物、式7化合物、缩合剂和溶剂混合，加入酸调pH至2～4，20～30℃搅拌反应，加入碱调pH至8～11，搅拌，过滤，干燥；优选的，进一步还包括精制步骤，如用乙醇精制；所述缩合剂优选EDCI·HCl；所述溶剂优选水；所述酸优选浓盐酸；所述碱优选氢氧化钠。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，式6化合物的制备方法为：有机溶剂中，在酸试剂的作用下，将式5化合物进行酸解脱Boc反应得到，其反应方程式如下：

优选的，

所述的有机溶剂为醚类溶剂、芳香烃类溶剂、卤代烃类溶剂(如二氯甲烷)、酰胺类溶剂、酯类溶剂、亚砜类溶剂和醇类溶剂中的一种或多种；

和/或，所述酸试剂可选本领域常规的无机酸(如三氟乙酸)或有机酸一种或多种；

和/或，所述的溶剂与式5化合物体积质量比为2mL/g～20mL/g，优选3mL/g～8mL/g；

和/或，所述酸试剂与式5化合物的体积质量比为2～5mL/g；

和/或，所述酸解脱Boc反应的温度为10～40℃，优选范围20～30℃；

和/或，所述式6化合物的制备方法包括如下步骤：将式5化合物溶于有机溶剂，加入酸试剂，10～40℃下搅拌反应，去有机溶剂，加入碱溶液，室温搅拌，过滤，滤液用酸调pH至4～6，析出固体，过滤干燥；所述碱优选饱和碳酸钠；所述酸优选盐酸(如1mol/L盐酸)；所述酸试剂优选三氟乙酸；所述去有机溶剂优选减压抽除方式。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，式5化合物的制备方法为：在溶剂中，在碱试剂的作用下，将式4化合物进行酯水解反应得到，其反应方程式如下：

优选的，

所述的溶剂为水和/或有机溶剂，如水和乙醇；

和/或，所述碱试剂可选本领域常规的无机碱(如LiOH或其水合物)或有机碱的一种或多种；

和/或，所述的溶剂与式4化合物体积质量比为2mL/g～5mL/g；

和/或，所述碱试剂与式4化合物的摩尔比为2:1～4:1；

和/或，所述水解反应的温度为30℃～50℃；

和/或，所述式5化合物的制备方法包括如下步骤：将式4化合物、无机碱和有机溶剂混合，在30～50℃下搅拌反应1～6h；优选的，还包括后处理步骤，后处理步骤包括但不限于：将反应液用水稀释，酸调pH至5～6，搅拌，过滤，洗涤，干燥；所述无机碱优选LiOH一水合物；所述酸优选冰醋酸；调pH步骤优选在冰浴下进行；所述洗涤优选采用水。