[发明专利]一种米拉贝隆杂质化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种米拉贝隆杂质化合物及其制备方法和用途；本发明的米拉贝隆杂质化合物，纯度较高，能够作为对照品有效的鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质，从而控制米拉贝隆的药品质量。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种米拉贝隆杂质化合物及其制备方法和用途。

背景技术

米拉贝隆，化学名(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(4-{2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基}苯基)乙酰胺，分子式C21H24N4O2S，分子量396.51，CAS登记号223673-61-8，是日本山之内制药株式会社开发的口服有效的新型选择性β3肾上腺素能受体激动剂，于2011年首次在日本上市，2012年6月经FDA批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(OAB)，其结构如下所示：

专利CN1711085A报道米拉贝隆的合成方法为：以R-扁桃酸和对硝基苯乙胺为起始原料，经酰胺缩合制得式8化合物，然后经硼烷还原制得式9化合物，再经催化氢化还原制得如式7化合物，最后与2-氨基噻唑-4-乙酸缩合制得米拉贝隆，具体合成路线如下所示：

该工艺会产生含有一种二聚的工艺杂质，其性质与米拉贝隆十分相近，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，该杂质的存在对米拉贝隆的质量影响很大，故有效地控制和除去该二聚杂质是米拉贝隆质量控制的关键。

发明内容

为了克服现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种米拉贝隆杂质化合物或其盐、其制备方法和用途。

发明人经大量的实验发现，米拉贝隆的质量控制在分析方法的建立上必须使用二聚工艺杂质对照品进行定位，因而二聚工艺杂质是米拉贝隆质量控制的必需品；此外，杂质的存在还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定米拉贝隆合成中产生的杂质。

本发明最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。

本发明提供了一种米拉贝隆杂质式I化合物或其盐：

优选的，所述盐为米拉贝隆杂质式I化合物与酸形成的盐，所述酸为无机酸或有机酸；所述无机酸优选盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述有机酸优选甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等。

本发明还提供了一种米拉贝隆杂质式I化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在缩合剂作用下，将式6化合物或其活性酯与式7化合物或其盐进行缩合反应得到，其反应方程式如下：

优选的，所述的溶剂为水和/或有机溶剂；更优选的，当式7化合物以盐酸盐的形式进行反应时，所述溶剂为水；更优选的，所述有机溶剂优选酰胺类溶剂、酮类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种；进一步优选的，所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/N,N-二甲基乙酰胺；

优选的，所述的缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)、碳基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰叠氮(DPPA)和二乙基磷酰氰化物(DEPC)中的一种或多种；

优选的，所述的缩合剂与式6化合物或其活性酯的摩尔比较优的为1:1～2:1；

优选的，所述的缩合剂与式7化合物或其盐酸盐的摩尔比较优的为1:1～2:1；

优选的，所述的溶剂与式7化合物或其盐酸盐的体积质量比为5mL/g～50mL/g，优选10ml/g～20ml/g；

优选的，所述的反应温度为20～30℃；