[发明专利]一种5-羟甲基呋喃糠醛-Enulosides化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种5‑羟甲基呋喃糠醛‑Enulosides化合物的合成方法，其特点是以全酰化和全苯甲酰化的糖烯为给体，5‑羟甲基呋喃糠醛为受体，在Fe₃O₄@C@Al³⁺的催化下经Ferrier重排反应，将制得的5‑羟甲基呋喃糠醛‑2,3‑不饱和糖苷化合物经脱除保护基以及对烯丙位羟基选择性氧化，制得单一α构型的HMF‑Enuloside化合物。本发明与现有技术相比具有合成工艺简单、操作方便、产物选择性高等优点，使用的磁性催化剂方便回收并可循环使用多次仍具有较高的催化活性，收率高，生产成本低，是一种绿色环保、经济高效，具有较好应用前景的的高效立体选择性合成方法。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体的说是一种5-羟甲基呋喃糠醛-Enulosides化合物的合成方法。

背景技术

5-羟甲基呋喃糠醛(5-Hydroxymethylfurfural，HMF)是一种重要的绿色化工原料。2,3-不饱和糖苷指的是糖环的2,3-位具有双键的一类糖苷化合物。合成2,3-不饱和糖苷化合物的主要方法是通过糖烯与亲核受体在Lewis酸催化下发生Ferrier重排反应得到。目前为止，能够催化Ferrier反应的催化剂有Al(OTf)₃、Cu(OTf)₂、FeCl₃·6H₂O/C、Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Fe₃O₄@C@SO₃H、Fe₃O₄@C@Fe(III)、B(PhF₅)₃等。

2018年，研究团队通过Ferrier重排反应，将原先只具有抗菌活性的HMF与糖烯结合，得到的HMF-2,3不饱和糖苷对K₅₆₂细胞有抗肿瘤作用，其中化合物I和化合物II能以100μg/mL对K₅₆₂细胞分别有41.3％和71.0％的抑制作用。(Ding,Z.；Luo,X.；Ma,Y.；Chen,H.；Qiu,S.；Sun,G.；Zhang,W.；Yu,C.；Wu,Z.；Zhang,J.,J.Carbohydr.Chem.2018,37,81.)，Figure 1具有如下分子结构式的抗肿瘤活性的化合物I和II：

Enuloside化合物是一类新的含α，β-不饱和羰基单元的碳水化合物衍生物.，文献报道，Enulosides化合物比其前体2，3-不饱和糖苷化合物具有更好的抗肿瘤活性。2017年，Menezes小组使用上述合成策略用C3位上含有裸露羟基的2，3-不饱和糖合成一系列具有抗肿瘤活性的药物。其中化合物VI能以25μg/mL的浓度对NCl-H292、MCF-7、HL60、HEP-2等肿瘤细胞有97.2％-100％的抑制作用。(Santos,J.A.；Santos,C.S.；Menezes,P.H.Eur.J.Med.Chem.2017,128,192.)通常合成Enulosides化合物的策略是由其前体化合物2,3-不饱和糖苷化合物首先经过脱除保护基团得到2，3-不饱和醇化合物，再对2，3-不饱和醇化合物烯丙位的醇羟基进行选择性的氧化即可得到Enulosides化合物。因此，合成Enulosides化合物的关键是其前体化合物2,3-不饱和糖苷的合成.但是文献中报道的合成得到的Enulosides化合物的立体选择性不单一，是含有α和β两种异构体的混合物。Figure3文献报道的具有抗肿瘤活性的Enulosides化合物VI的合成方法如下：

现有合成Enulosides化合物技术所得产物的立体选择性不高，潜在生物活性差，其主要原因是合成前体化合物2,3-不饱和糖苷化合物时，2,3-不饱和糖苷化合物的立体选择性没有得到有效的控制，导致最终得到的Enulosides化合物的选择性不单一。

发明内容