[发明专利]富马酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，该共晶药物化学通式为(C₂₀H₂₅ClN₂O₅)·(C₄H₄O₄)_0.5·(Y)_n，其中，Y是结晶水分子或乙醇分子，0≤n≤2。所述共晶药物结晶于单斜晶系，P2₁手性空间群，晶胞大小：β＝111.8‑112.4°，本发明提供的富马酸左旋氨氯地平共晶药物具有明确的晶型、晶体学参数及确切的原子空间位置，在分子组成和晶型上不同于市售的任何一款左旋氨氯地平的共晶药物，原料广泛易得，制备方法简单，颗粒晶型明确，易于质量控制和规模生产。

技术领域

本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用。

背景技术

晶型药物，由于稳定性、重现性、生物利用度及操作性等方面的优势，在成药中被优先选用。晶型药物包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度和临床疗效等。

左旋氨氯地平作为治疗高血压的第四代二氢吡啶类钙离子拮抗剂降压药，由于疗效高、副作用小，深受广大医生患者的信赖，是治疗高血压常用药物。左旋氨氯地平是一种游离碱化合物，需成盐结晶。目前，国内市售的左旋氨氯地平成盐药物主要是苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平(结构式如下所示)。

然而，上述两种共晶药物的酸盐都存在一定的问题，如：苯磺酸具有潜在的环境危害，大量生产片剂中产生的含苯磺酸的废液会导致严重的土壤微环境的破坏；马来酸的动物实验研究表明，会导致狗的肾小管产生不可逆的伤害。由于降压药是长期服用的药物，因此增加了潜在的安全风险。

发明内容

本发明的目的就是为了解决现有左旋氨氯地平稳定性低的问题而提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物，改善现有左旋氨氯地平共晶盐的稳定性，潜在地，在大规模生产片剂中有利于片剂药物稳定性的提升及生物利用度的改善。

不同于苯磺酸和马来酸，富马酸是一种天然产物中存在的最简单不饱和二酸，存在于多种蘑菇和新鲜牛肉中，是广泛使用的食品添加酸味剂，这些表面富马酸具有优于苯磺酸和马来酸的生物安全性。不仅如此，研究表明：富马酸一直用于治疗严重银屑病，可以帮助防止多发性硬化症。因此，富马酸是一种具有医用价值的药物，采用富马酸与具有降压效果的左旋氨氯地平共晶获得药物，潜在地实现了治疗两种症状的结合。

本发明的另一目的在于提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物的制备方法，本发明制备方法原料生物相容性高，制备方法简单，所制得的产品粒径可控，具有明确的晶体学特征，潜在地，适于大规模推广应用。

为达到以上目的，本发明的第一方面，提供一种富马酸左旋氨氯地平共晶药物的晶型，所述富马酸左旋氨氯地平共晶药物，共晶晶型属于单斜晶系，P2₁手性空间群，手性绝对构型由晶体学Flack参数确定，晶胞大小：β＝112.1(3)°，需要说明的是，单胞数值的括号内数值为受限于溶剂分子及个数，测试仪器及分析方法产生的数值误差。

上述晶体学测量参数通过X-射线单晶衍射测试方法获得，基本过程如下：

选取满足测试所需的尺寸大小的晶体，并将该晶体“铆”于玻璃丝顶端，固定于测试仪器上。X-射线晶体数据在德国布鲁克D8 VENTURE，使用MetalJet液态镓合金靶光源，以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，结晶水分子的氢原子直接从差值傅立叶图中找出，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。