[发明专利]两性离子多肽及其衍生物以及以其为基础的纳米药物

说明书

本发明公开了一种两性离子多肽及其衍生物以及以其为基础的纳米药物。以本发明的两性离子多肽或其衍生物为基础可以制得纳米药物，两性离子多肽的二级结构在药物释放前后具有优良的转换能力，可加速药物在细胞内的释放。所得到的纳米药物可用于肿瘤靶向治疗，获得预想不到的肿瘤靶向性，并具备优异的血液相容性、躲避免疫识别、肿瘤靶向、细胞内化和进入细胞核的能力，降低在网状内皮组织丰富的肝、肾、脾、肺、心等脏器中的分布，最终实现高效抑制肿瘤生长的能力和体内低毒性的靶向肿瘤治疗效果。

技术领域

本发明涉及一种两性离子多肽及其衍生物和纳米药物，属功能多肽与纳米药物制造领域。

背景技术

恶性肿瘤，在世界范围内作为一种慢性健康疾病，其主要特征在于细胞的非正常增值。人类经过半个世纪的巨大投入之后，尽管在医疗领域对癌症的治疗取得了一定的进展，癌症仍是人类的巨大威胁。根据国际癌症研究机构评估，到仍是人类的巨大威胁。根据国际癌症研究机构评估，到2030年，将会有2220万新发癌症病例，并且死亡病例将会达到1320万。化疗是现有肿瘤治疗的主要方法之一，但具有三大缺陷，包括：对健康器官和组织中正常细胞具有毒副作用，长期治疗后会引起多药耐药性，以及化疗药物本身的物理和化学性质所引起的低生物利用度。特别是毒副作用进一步导致了对肿瘤化疗药物计量的限制，使之更易产生多药耐药性，最终导致肿瘤治疗失败。因此，亟需发展一种高效药物传递到肿瘤内，避开健康器官和组织的靶向方法，将会对肿瘤治疗产生革命性的进步。

虽然纳米药物一直被认为是这种靶向治疗的一种可行的手段，但是由于体内错综复杂的体内多重生物屏障，使得至今未能实现有效的靶向传递。这些多重生物屏障包括了：1)避开为实现靶向争取必要时间的清除行为，其中包括了血液的相容性、巨噬细胞细胞及网状内皮组织的吞噬和肾过滤，2)穿越血管屏障，3)提高靶向识别能力，4)提高肿瘤组织内的渗透能力，5)穿越细胞膜屏障，6)逃避细胞内的消化和反吐机制，7)进入起药物抑制作用的细胞核或其他细胞器的能力。而且，一个纳米药物需要同时具备克服这些屏障能力，才能实现高效的治疗目的。因此，纳米药物的靶向传递非常困难。然而，蛋白质分子(例如抗体)可视为一种最为有效的纳米药物，它具备了天然的克服上述前4个生物屏障能力。借鉴和模拟蛋白质分子的纳米靶向药物，再结合有效的穿越细胞膜屏障、逃避细胞内的消化和反吐和进入起药物抑制作用的细胞器的能力，将能够实现有效的靶向治疗。事实上，为了克服上述7 个屏障，在纳米药物领域侧重突破各个屏障的研究不胜枚举。但是能够综合所有能力，克服上述7个屏障的至今仍然是一个难题。因此，至今仍然缺乏性能优良的靶向纳米药物。

为了达到上述靶向目的，载体材料首先需要具有良好抗非特异性蛋白质吸附能力，这些材料主要分为两类：一类为以氢键为基础的亲水性材料，另一类是两性离子材料。亲水性聚乙二醇(PEG)保护纳米药物在克服上述前3个屏障中显示了明显的优势，但是对在穿越细胞膜屏障方面成为其严重的短板。PEG保护纳米药物往往以此为基础，设计成具有各种响应能力的高度复杂的纳米药物。然而，协调这些额外的功能，在有限的纳米水平的控制能力和空间分布，使这些方法成为难以逾越的瓶颈。

因此，借鉴蛋白质分子和细胞膜的两性离子特性，两性离子材料具备了比PEG更优秀的抗非特异性蛋白质吸附能力，由此获得更好的血液相容性和生物相容性。然而，对两性离子的研究往往停留在人工合成聚合物，如聚甲基丙烯酸酯内两性离子聚合物，存在不可生物降解和代谢的问题。另一方面，对两性离子的研究也大都局限在正负电荷相等的状态，对于如有负电荷偏置的蛋白质分子，仍然有认识局限，特别是仍然缺乏对如白蛋白在肿瘤中的滞留现象缺乏合理的解释。因此，模拟蛋白质分子负电荷偏置的两性离子多肽构成的纳米药物在肿瘤治疗中存在巨大潜力。

但是在肿瘤中滞留的白蛋白，由于分子量较小，仍然能够在肝肾等脏器有较高分布，而且白蛋白分子类疏水内核的生物功能不明，且会干扰小分子药物的包载能力。适当提高纳米药物粒径、剔除冗余结构，有可能超过白蛋白包载紫杉醇药物的功效。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的两性离子多肽及其衍生物以及以其为基础的纳米药物。