[发明专利]甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途

权利要求书

1.一种4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型，其化学结构式如式(I)所示：

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ±0.2角度表示的X-射线粉末衍射在9.52、12.16、16.43、17.10、19.91、20.40、20.68和21.60处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

2.根据权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：

优选地，所述晶型的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。

3.一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的水合物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.56、12.14、16.44、17.10、19.92、20.39、20.67和21.60处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

4.根据权利要求3所述的水合物晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：

优选地，所述水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。

5.一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的丙酮溶剂化物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.46、8.89、13.33、15.33、17.80和19.14处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

6.根据权利要求5所述的丙酮溶剂化物晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：

优选地，所述丙酮溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。

7.一种式(I)所示的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在14.92、17.17、18.17、19.23、20.04和20.33处具有衍射峰，所述衍射峰的误差为±0.2。

8.根据权利要求7所述的N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型，其X-射线粉末衍射图谱具有如下特征衍射角2θ、晶面间距d和相对强度，其中2θ的误差为0.2：

优选地，所述N,N-二甲基甲酰胺溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。

9.权利要求1或2所述的4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的晶型的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将式(I)化合物的游离碱4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯在反应溶剂中搅拌，滴加甲磺酸水溶液；

(2)降温析晶，过滤得到晶体；

(3)将步骤(2)得到的晶体在水或有机溶剂中加热搅拌，然后冷却析晶，将晶体过滤后干燥即得。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的反应溶剂为水、含水甲醇、含水乙醇、丙酮、含水丙酮和N,N-二甲基甲酰胺中的一种；优选地，步骤(1)中的滴加温度为0～40℃，优选为5～25℃，更优选为15～25℃；

优选地，步骤(2)中的析晶温度为-10～5℃；

优选地，步骤(3)中所述的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、含水丙酮和含水乙醇中的一种，优选为含水丙酮或含水乙醇；优选地，步骤(3)中的加热温度为40～80℃，优选为50～60℃。