[发明专利]甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法和用途

说明书

本发明提供一种甲磺酸卡莫司他的晶型、其水合物晶型、其丙酮溶剂化物晶型和其N,N‑二甲基甲酰胺溶剂化晶型，以及它们的制备方法和应用。其中，所述甲磺酸卡莫司他的晶型及其水合物晶型具有良好的药用价值。因此，本发明还提供了所述晶型或所述水合物晶型在制备治疗胰腺炎、反流性食管炎和由冠状病毒感染引发的疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及甲磺酸卡莫司他及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法，其药物制剂以及在急性胰腺炎治疗中的用途。

背景技术

甲磺酸卡莫司他(Camostat Mesilate)化学名：4-(4-胍基苯甲酰氧基) 苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐，结构式如下：

分子式：C₂₀H₂₂N₄O₅·CH₄O₃S，分子量：494.52，CAS登录号：57921-29-8。

甲磺酸卡莫司他是口服给药的非肽蛋白分解酶抑制剂，可有效抑制胰蛋白酶、血浆激肽释放酶、纤溶酶、凝血酶、C1r和C1酯酶等的活性，而该化合物对α-糜蛋白酶、胃蛋白酶和胰酶等没有显著的抑制作用，因此在临床上可以应用于慢性胰腺炎的急性症状缓解，改善血中、尿中淀粉酶值以及治疗胃切除手术后因胰腺液和胆汁的反流而发生的碱性反流性食管炎。

文献(Cell.2020Apr 16；181(2):271-280.)报道指出，包含式(I)所示 4-(4-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]酯甲磺酸盐的药物组合物对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)具有一定的治疗效果。还有文献(Virology,2020,543,43-53等)报道其在其它由冠状病毒感染引发的疾病中有潜在的治疗效果，如中东呼吸综合征(MERS)、重症急性呼吸综合征(SARS)等。

甲磺酸卡莫司他片为日本小野药品工业研究所开发的合成蛋白酶抑制剂，于1986年获得日本厚生劳动省批准在日本上市，商品名为FOIPAN，规格为100mg，白色薄膜包衣片。

甲磺酸卡莫司他产品的制备方法国内外已有报道，如DE2548886； JP1976-5062；JP1977-116655；JP1996-149786；JP2002114755；精细化工， 2004，(08)，597-599；药学与临床研究，2016，24(04)，321-323；化工进展，2010，29(07)，1334-1337等。

通用的合成方法如下所示：

文献报道的该化合物熔点有两种：150-155℃(DE2548886； JP1976-5062；US4021472；精细化工,2004,(08),597-599；化工进展,2010, 29(07),1334-1337等)和194-198℃(JP1977-116655：195-196℃； JP1996-149786：195℃；化学研究与应用,2004,(06),859-860；药学与临床研究,2016,24(04),321-323等。

上述众多专利文献如JP1976-5062、JP1977-116655、US4021472等记载了甲磺酸卡莫司他的制备方法、含有它们的药物组合物以及制备治疗胰腺炎药物的用途，但均未涉及甲磺酸卡莫司他的晶型。对日本小野公司生产的制剂进行热分析，图谱见图1。从DSC图谱中可见，其在150℃和190℃有两个吸热峰。这与小野公司的专利DE2548886报道的熔点150～155℃和 JP1977-116655：195-196℃相符。由此可见，按照现有文献制备的甲磺酸卡莫司他是混合晶型，不利于药物的稳定性。

甲磺酸卡莫司他的不同晶型的水溶性差别较大，鉴于该化合物的药学价值，获得纯度高、具有确定晶型且重现性好的该化合物具有重要的意义。

发明内容