[发明专利]化合物降低对乙酰氨基酚引起的肝毒性的用途及复方组合

说明书

本发明涉及化合物降低对乙酰氨基酚引起的肝毒性的用途及复方组合。本发明公开了一种化合物在制造降低由对乙酰氨基酚所引起的肝毒性的药剂上的用途，该化合物选自由下列所组成的群组：甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇、丙烯酸树脂S100、聚氧乙烯聚氧丙烯、微晶纤维素及其任意组合，以降低由对乙酰氨基酚所引起肝毒性的副作用。

本申请为2013年11月13日提交中国专利局、申请号为201380058666.6、 发明名称为“无肝副作用的对乙酰胺基酚新复方组合”的中国专利申请的分案 申请。

技术领域

本发明涉及一种无肝副作用的对乙酰氨基酚(Acetaminophen，APAP)复方 组合，特别涉及一种将对乙酰氨基酚合并使用具有抑制细胞色素P450 2E1(CYP2E1)酵素活性的一种或其任意组合安全、药学上可接受的常用赋型剂， 以降低由对乙酰氨基酚所引起的肝毒性等副作用的对乙酰氨基酚复方。

背景技术

对乙酰氨基酚(Acetaminophen，俗称普拿疼)，又称为扑热息痛(paracetamol) 或N-乙酰-对-氨基苯酚(N-acetyl-para-aminophenol，简称APAP)，是市面上使 用最普遍的解热镇痛剂，每年经常有许多因APAP使用不当而中毒或用于自杀 的案例发生。APAP引起的肝脏损伤是造成重症及死亡的最主要因素。已有许 多的临床经验证明APAP的肝毒性是可以预防的，早期的诊断和实时的给予解 毒剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)简称NAC可有效预防肝毒性的发生。

对乙酰氨基酚服药过量的早期发现是有必要的，因为在中毒后的8小时内 给予解毒剂可达到最佳的预后效果。药物中毒的早期征兆包括身体不适、恶心 和呕吐，但有些病人对乙酰氨基酚的血中浓度已达中毒浓度且肝功能也有明显 异常，初期仍无症状(第一期)，肝毒性的征兆如腹痛、持续呕吐、黄胆、右 上腹疼痛等，是在大量摄取后的24～48小时才会变得比较明显(第二期)。血清的 转胺酶通常是在服用后的16小时开始上升，伴随着临床症状开始出现。第三期 大约是在服用后的3-4天才开始出现，此时肝损伤的程度和预后情形就可以被 预估出来。肝毒性的症状可以从轻微的症状伴随着肝功能值上升(AST＞ 1,000IU/L)到严重的猛暴性肝炎并发代谢性酸中毒、黄疸、低血糖、AST＞ 10,000IU/L、凝血异常及肝脑病变等。第四期会引发寡尿性肾衰竭，严重者会 导致死亡。

有些对乙酰氨基酚中毒的病人其肝脏的伤害很轻，却有严重的肾毒性产生， 主要是因APAP直接在肾小管上的细胞色素P-450s(cytochrome P450s，简称 CYPs)代谢造成肾毒性。但急性肾衰竭也有可能是因急性肝衰竭产生的肝肾症 候群，此时可以利用钠的排泄分率(fraction excretion of Na，简写FeNa)来分辨 是原发性肾损伤(FeNa＞1)或是肝肾症候群(FeNa＜1)。FeNa的计算公式：

(尿液钠离子浓度÷尿液肌酸酐浓度)÷(血清钠离子浓度÷血清肌酸酐 浓度)×100，(即(Sodiumurinary÷Creatinineurinary)÷(Sodiumplasma÷ Creatinineplasma)×100)。