[发明专利]一种硝酸甘油的绿色制备方法

说明书

本发明涉及一种硝酸甘油的绿色制备方法。本发明在诺贝尔炸药公司的微型反应器的基础上，根据硝酸甘油的原料和制剂的连续化生产的具体工艺，通过艰苦的创新，在硝酸甘油的绿色制剂连续化生产方面取得了预料不到的进展，在关键的API制备上实现了绿色、安全、无风险合成，后续将组合API与硝酸甘油制剂一体化生产，这种工艺为国内首创，为全球监管部门所鼓励，是药物生产的大势所趋。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种硝酸甘油的绿色制备方法。

背景技术

心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧的暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。硝酸甘油可直接松弛血管平滑肌特别是小血管平滑肌，使周围血管舒张，外周阻力减小，回心血量减少，心排出量降低，心脏负荷减轻，心肌氧耗量减少，因而心绞痛得到缓解。硝酸甘油能促进侧支循环的形成。舌下含服1片，2～3分钟即发挥作用，作用大约维持30分钟。

硝酸甘油，又叫三硝酸甘油酯，是由甘油硝化而成。反应方程式如下：

三硝酸甘油酯属于硝酸酯，硝酸酯是一类重要的有机化合物，在军工、医药、能源领域发挥着巨大的作用，多元醇硝酸酯在军工领域用作制备爆炸剂和火箭推进剂；硝酸酯在医药领域用作制备强心剂与血管扩张剂；烷基硝酸酯在石油加工领域用作制备柴油十六烷值促进剂。

在硝酸酯的制备环节中，原料硝酸是强氧化试剂，它能继续氧化中间体，也就是部分硝化的单硝酸酯、二硝酸酯，还能氧化烷基醇原料，通过正反馈的方式形成CO2、H2O和N2，导致存在潜在的爆炸危险。因此，生产硝酸酯的关键步骤是提高硝化步骤的安全性和可控性。目前的常见的硝化体系包括：浓硝酸硝化、混酸硝化法、N2O5/有机溶剂体系。这些硝化体系有各自的优点和缺点，

浓硝酸硝化的收率较高，但是，对于原料的适应性差。混酸硝化法的收率较高，但选择性差、产物分离困难、容易导致环境污染，不适用于水敏性和酸敏性物质。N2O5/有机溶剂体系的条件温和，对硝化酸敏性物质或水敏性物质，还能选择性硝化多官能团物质，其缺点在于，有机溶剂一般是有毒的氯代烃溶剂。为解决这些问题，现有技术公开了相关技术方案。

诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司公开了CN200580005057.X，公开了一种用于制备液态硝酸酯的方法，将醇溶液和硝化酸在微型反应器中混合，用来制备三硝化甘油或乙二醇二硝酸酯，采用了亚毫米范围的微型反应器或微型混合器，可实现明显较高的反应温度(30- 50℃，而不是通常的25-30℃)，同时不会增加安全风险。

诺贝尔炸药及系统技术有限责任公司的关键发明点包括微型反应器。微型反应器是目前化学合成的重要发展领域之一。

微型反应器在DPX精细化学奥地利两合公司的CN200880122237.X同样作为发明点予以详细描述。在讨论微反应器出版物中，特别强调了层流的优点。现有技术非常希望雷诺数 (Reynolds number)显著低于1000。德国(即IMM，Mainz和ForschungszentrumKarlsruhe) 和美国(即MIT和DuPont)已经开发了微反应器、微混合器和微热交换器。

DPX精细化学奥地利两合公司明确指出：与在连续反应器(具体在微反应器)中使用多相体系相关的问题是两相的混合。流体移动通过反应器通常出现Taylor流或段塞流(slug flow)。这导致各相的交替离散区以相同速率流过反应器，从而允许一定程度的传质。

加利福尼亚大学董事会提交了CN200610154338.8，公开了一种用于形成化学微反应器的方法，用于使液体源例如氨、甲醇和丁烷与适宜量的水混合并且通过蒸汽重整过程而产生氢燃料。

FMC有限公司提交了CN200680039719.X，公开了在微反应器中经加氢通过自动氧化方法制备过氧化氢。在微反应器中用氢对包含反应性载体化合物的工作溶液加氢，随后自动氧化形成过氧化氢。