[发明专利]脯氨酰羟化酶抑制剂在制备改善肝豆状核变性疾病症状的药物中的应用

说明书

本发明公开了脯氨酰羟化酶抑制剂在制备改善肝豆状核变性疾病症状的药物中的应用，本发明所使用的脯氨酰羟化酶抑制剂可以稳定HIF‑1α，并激活其转录活性；肝脏灰度减弱，脂质代谢因子的表达显著降低，肝脏H＆E染色显示脯氨酰羟化酶抑制剂可以有效改善肝脏病理，减轻肝脏铜积累；同时检测到与γ‑氨基丁酸能神经元信号以及多巴胺能神经元信号相关因子的表达得到改善，运动能力得到改善。

技术领域

本发明涉及医疗技术领域，尤其涉及脯氨酰羟化酶抑制剂在制备改善肝豆状核变性疾病症状的药物中的应用。

背景技术

肝豆状核变性（又称Wilsondisease，OMIM#277900）是由于ATP7B基因突变导致的一种常染色隐性遗传的代谢性疾病。ATP7B基因突变会造成铜离子在肝细胞过量蓄积，过多的铜离子还可沉积在大脑豆状核、角膜以及肾脏，造成相应脏器的损伤。该疾病的全球发病率约为1/30,000，亚洲人群的发病率高于欧美人群，中国人群的发病率约为1/17,000。该疾病是青少年原因不明肝硬化的常见病因。肝豆状核变性患者的临床表现以肝脏病变和神经精神症状为主，肝脏早期病理和临床表现主要为脂肪变，随后可进展为肝炎和肝硬化。

肝豆状核变性患者以中青年为主，同时越来越多学龄前患儿被相继报道。该疾病必须及早发现并给予治疗，现有驱铜类治疗药物会带来严重神经退化副作用以及患者依从性差，这使得该疾病的治疗目前依然存在很大瓶颈。

我们利用CRISPR/Cas9基因编辑技术已成功构建了ATP7B^-/-肝豆状核变性斑马鱼模型，该模型可模拟肝豆状核变性肝脏和神经症状指症。由于在发育5天后即可达到消化器官成熟，因此该模型相比啮齿类动物模型可缩短研究周期。

前期我们通过对数据库中肝豆状核变性疾病模型的转录组分析，发现HIF-1信号位于显著改变的行列。HIF（Hypoxia-induciblefactor）是对氧气水平敏感的转录复合体，可调节肝脏葡萄糖和脂质代谢。HIF是异源二聚体，包括调节型α亚基和组成型β亚基。

HIF-1α转录调节的下游因子包括两类，一类是血红素生成因子和血管生成因子，它们可以增加对氧气利用；另一类是能量代谢调节因子，它们可以减少对氧气消耗。敲除肝细胞HIF-1α会加剧酒精诱导的小鼠肝脏脂质聚集。体外人肝癌细胞系HepG2细胞株的研究也发现，敲低HIF-1α会加剧脂质聚集，而过表达HIF-1α则减轻脂质沉积。HIF-1α可以干扰肝癌细胞中的脂肪酸β氧化。肝细胞特异性敲除HIF-1α会加剧胆碱缺乏性饮食诱导的小鼠肝脏脂肪变和肝内甘油三酯含量，同时阻断了核内lpin1升高。

发明内容

本发明的提供脯氨酰羟化酶抑制剂在制备改善肝豆状核变性疾病症状的药物中的应用。

本发明的方案是：

脯氨酰羟化酶抑制剂在制备改善肝豆状核变性疾病症状的药物中的应用。

作为优选的方案，所述脯氨酰羟化酶抑制剂可以显著增强HIF-1α的转录活性，使脂质代谢因子的表达显著降低，改善肝脏病理，减轻肝脏铜积累。

作为优选的方案，所述脯氨酰羟化酶抑制剂可以使γ-氨基丁酸能神经元信号以及多巴胺能神经元信号相关因子的表达得到改善。

作为优选的方案，所述脯氨酰羟化酶抑制剂为FG-4592与DMOG其中的一种。

本发明还公开了一种改善肝豆状核变性疾病症状的药物组合物，含有权利要求1的所述脯氨酰羟化酶抑制剂与药学上可接受的盐及药学上可接受的辅料。

本发明还公开了所述的脯氨酰羟化酶抑制剂在ATP7B^-/-HepG2细胞上的方法：