[发明专利]卡博替尼中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种卡博替尼中间体的制备方法，包括，1‑(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4‑((6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)苯胺进行成酰胺反应，得到1‑((4‑((6，7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。该方法可在一锅中进行，本发明克服了现有技术的偏见，从酰卤法中筛选到一种制备酰胺的方法，该方法的摩尔收率反而可高达95％，纯度可高达98％，后处理亦非常简单。

技术领域

本发明涉及一种卡博替尼中间体的制备方法。

背景技术

代谢物的研究，在医学药学许多领域中有重要的意义，比如:(1)新药的研究、开发及设计；(2)临床药物检测；(3)药物制剂的生物利用度与生物等效性研究；(4)毒理学研究。Lu Anthony Y.H指出药物代谢中最具挑战性的研究课题之一是阐明药物治疗中个体反应差异的原因以及药物代谢的个体差异性影响治疗效果及引发毒副作用的机制,以真正实现临床用药的安全、合理及个性化。尤其是，由于人种不同，国外临床药物更需研究其在国人体内的代谢情况。但在代谢物研究中，研究代谢物合成的相对匮乏，很多文献要么收率不高，要么根本不记载收率(往往意味着很低)。

卡博替尼几年前已在国外批准上市，目前用于治疗甲状腺髓样癌、肾细胞癌、肝癌等，但迄今仍未在国内获批上市。当下，甲状腺髓样癌晚期及复发患者尚无标准治疗方案，中国在这一治疗领域存在临床空白。资料显示，卡博替尼的有义代谢物包括1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯，其为一种酰胺。目前，合成酰胺的方法非常多，最传统的酰卤法由于反应步骤多、收率低、反应控制复杂等，已不流行，目前非常流行的是缩合剂法，该方法收率高、反应条件简单。

发明内容

本发明克服了现有技术的偏见，从酰卤法中筛选到一种制备酰胺的方法，该方法的摩尔收率反而可高达95％，纯度可高达98％，后处理亦非常简单。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种卡博替尼中间体的制备方法，包括，1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺进行成酰胺反应，即以制备酰胺产物为目的的反应，得到1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。该方法可在一锅中进行，任选地，所述成酰胺反应包括，在与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺反应前，1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸先与碳酸三氯甲基酯进行酰氯化反应。酰氯化反应后，可过滤后直接用于后面反应。

任选地，所述，1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1:0.4-0.5，如为1：0.45。

任选地，所述酰氯化反应在咪唑存在下进行。

任选地，所述咪唑与1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸的摩尔比为0.03-0.05:1，如为0.04:1。

任选地，所述酰氯化反应在熔融温度下进行，如为100-120℃，再如为110℃。反应时间可为2h。

任选地，所述1-(甲氧羰基)环丙烷甲酸与4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺的摩尔比为1.05-1.15:1,如为1.1：1。

任选地，所述4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺在水和无机碱存在下进行所述成酰胺反应，反应时间可为2h；任选地，所述无机碱可为碳酸钠。

任选地，所述4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺与所述无机碱的摩尔比为1:1-2，如为1:1.5。

任选地，所述成酰胺反应的后处理包括：用乙酸乙酯萃取反应物混合液，随后在含丙酮和水的体系中析晶(如使用丙酮和水的混合液，丙酮和水的体积比可为1:1)，得到1-((4-((6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基氨甲酰基)环丙烷甲酸甲酯。析晶可通过降至低温实现，如在0℃下析晶，时间可为1h。析晶时可辅以搅拌。