[发明专利]4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法

权利要求书

1.一种4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的化学结构式如下：

其特征在于所述制备方法包括如下步骤：1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮与腈基化试剂腈基乙酸乙酯在催化剂醋酸钯和碘化钾、催化剂配体1,2-双(二苯基膦)乙烷以及碱促进剂四甲基乙二胺和碳酸钠的作用下发生腈基化反应生成4-乙酰基-3-氟-苯腈；所述4-乙酰基-3-氟-苯腈与溴代剂溴素发生溴代反应生成4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈；所述4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈在还原剂硼烷、手性诱导剂[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN¹,κO²][1,2-乙二醇(2-)-κO¹,κO²]硼酸酯和缚酸剂碳酸钾作用下发生还原环合反应生成4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈，所述4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈通过开环剂叠氮化钠和还原剂三苯基膦发生开环还原反应生成所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈。

2.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述腈基化反应的投料比为1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮1当量、腈基乙酸乙酯3当量、醋酸钯0.2当量、1,2-双(二苯基膦)乙烷0.3当量、四甲基乙二胺1当量、碳酸钠3当量和碘化钾1当量。

3.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述腈基化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述腈基化反应的温度为50～150℃。

4.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述溴代反应的投料比为4-乙酰基-3-氟-苯腈1当量和溴素1当量。

5.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述溴代反应的溶剂为乙醚、异丙醚、二氯甲烷、甲醇或乙醇；所述溴代反应的温度为-10～10℃。

6.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原环合反应的投料比为[(1S,2S)-α,α-二苯基-2-四氢吡咯烷甲醇-κN¹,κO²][1,2-乙二醇(2-)-κO¹,κO²]硼酸酯0.1当量、硼烷0.7当量、4-(2-溴-乙酰基)-3-氟-苯腈1当量和碳酸钾2当量。

7.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述还原环合反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，所述还原环合反应中还原反应的温度为-10～10℃；所述还原环合反应中环合反应的溶剂为丙酮，所述还原环合反应中环合反应的温度为0～50℃。

8.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述开环还原反应的投料比为4-[(2S)-2-环氧乙烷基]-3-氟-苯腈1当量、叠氮化钠2当量和三苯基膦1.5当量。

9.根据权利要求1所述4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，其特征在于：所述开环还原反应中开环反应的溶剂为水，所述开环还原反应中开环反应的温度为30～90℃；所述开环还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，所述开环还原反应中还原反应的温度为40～100℃。