[发明专利]4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法

说明书

本发明揭示了一种4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈的制备方法。该方法以1‑(4‑溴‑2‑氟苯基)乙酮为原料，依次经过腈基化、溴代、手性还原环合和开环还原等单元反应，制得目标中间体4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈。该制备方法原料易得、工艺简洁，安全环保，适应工业化生产。同时，该目标化合物可用于制备药物奥德司他(Osilodrostat)。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可用于制备库欣综合征药物奥德司他的中间体4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法。

背景技术

奥德司他(Osilodrostat)是由诺华和Recordati共同开发的一种治疗库欣综合征的药物。该药分别于2020年1月15日和2020年3月6日获得欧盟EMA和美国FDA的批准在欧洲和美国上市，商品名为Isturisa。奥德司他是FDA批准的首个11-β羟化酶抑剂，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“奥德司他”。

奥德司他的化学名为：4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈。

国际专利WO2007024945A1和WO2016109361A1报道了奥德司他及其类似物的合成方法。其合成路线为：

通过中间体A和B之间的取代反应将取代苯环与咪唑相结合，再通过苄基碳上的甲酰化反应以及咪唑侧链上羟基的一系列官能团转换，实现碱性条件下的咪唑并吡咯环的闭环，继而通过羧酸酯的水解和脱羧，得到目标产物的消旋体。该消旋产物经过HPLC手性柱层析分离得到奥德司他。

为了解决现有奥德司他合成过程中存在的反应步骤多，尤其是需要通过手性HPLC柱层析法才能分离得到目标产物等缺陷，本发明人设计了一条以4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈为起始原料的合成路线。该方法通过4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈已有R构型的手性中心，经过一系列经典的单元反应，尤其是分子内的维蒂希反应等，方便高效地制得了奥德司他。

4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈属于一种含有手性氨基醇化合物。虽然手性氨基醇类的化合物制备方法较多，但由于本发明的目标化合物在苯环上含有4-腈基和2-氟等特定官能团，经文献检索尚未发现本发明目标化合物4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的具体制备方法。

因此，本发明的目的就是要借鉴手性氨基醇的一般制备方法，结合目标化合物的特定官能团的结构特点，采用易得反应原料和经典单元反应，在确保手性中心形成的同时，方便地引入目标官能团，实现了目标化合物的制备。该方法一方面丰富了含有特定官能团的手性氨基醇的制备途径，也对于奥德司他原料药的工业化和经济技术发展具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于利用手性引入方法，按照绿色化学的合成理念，提供一种手性中间体 4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法，即通过手性还原环合和开环还原等基本单元反应，形成预定手性中心，同时满足目标化合物中特定官能团的引入要求。该制备方法原料易得，反应温和，工艺简洁，经济环保，有利于该产品的工业化生产，并能促进奥德司他等原料药的经济技术发展。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(I)的制备方法，