[发明专利]一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，所述头孢丙烯干混悬剂的制备原料包括头孢丙烯和辅料，所述辅料包括黏合剂，所述黏合剂包括枸橼酸和枸橼酸钠。本发明方案通过在辅料中添加枸橼酸‑枸橼酸钠，可有效抑制杂质Z的增长，提高头孢丙烯干混悬剂的稳定性，由于添加有枸橼酸钠，混悬液的pH值会大幅度降低，故在处方中同时加入枸橼酸‑枸橼酸钠，形成缓冲对，调节混悬液pH值，与此同时，还可使得混悬液具有一定的缓冲能力，提高制剂的稳定性。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法。

背景技术

头孢丙烯是1991年底美国FDA批准上市的第二代口服头孢菌素，其广谱抗菌作用显著，该药的杀菌机制是阻碍细菌细胞壁合成。体外试验表明，头孢丙烯对革兰阳性需氧菌中的金黄色葡萄球菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌作用明显，对坚忍肠球菌、单核细胞增多性李斯特菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、Warnei葡萄球菌、无乳链球菌、链球菌C、D、F、G组和草绿色链球菌具抑制作用；对耐甲氧西林葡萄球菌和粪肠球菌无效；对革兰阴性需氧菌的嗜血流感杆菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶菌株)高度敏感；可抑制Diversus枸橼酸菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、淋病奈瑟菌(包括产β-内酰胺酶菌株)、奇异变形杆菌、沙门菌属、志贺菌和弧菌的繁殖。

除了抗菌谱广等特性，头孢丙烯还具有良好的安全性，不良反应较传统头孢菌素发生率低，而且肾毒性比前代有较大的减轻，因此，头孢丙烯是美国FDA批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素，其生物利用度高，口服吸收良好，约有95％的剂量可被吸收。其半衰期较长，约为1.3小时(儿童1.6～2.1小时)，故用药方案简单，同时可节约患者的治疗成本。

关于头孢丙烯，国内外目前最多的剂型为片剂，颗粒剂和干混悬剂，国内试验已证明空腹口服该药片剂和混悬剂具有生物等效，而干混悬剂因其易溶，矫味、易服、稳定、携带方便、便于儿童服用等优点为国内外药剂工作者和患者欢迎。中国发明专利申请文件CN104688743A公开了一种头孢丙烯干混悬剂及其制备方法，该干混悬剂由稀释剂、助溶剂、助悬剂、润滑剂、润湿剂(1wt％的枸橼酸水溶液)及微晶纤维素羧甲基纤维素钠等制备而成，具体按以下步骤制备：(1)将稀释剂、微晶纤维素羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机内预混；(2)再加入助溶剂和润湿剂进行湿法制粒；(3)干燥整粒，标记为物料A；(4)将头孢丙烯、助悬剂以及润滑剂按照等量递加的方式与物料A混合，混合均匀后分装即得头孢丙烯干混悬剂。该产品杂质含量低、溶出度高、稳定性好、主药分散均匀，且制备工序简单，无需使用特殊设备，可适应工业化大生产。然而，其仍存在以下缺陷：首先，其并未对该制剂的稳定性进行长期的研究，该专利仅证明了10天内的稳定性，而这并不能证明其杂质含量在货架期内不会增长；其次，1wt％的枸橼酸水溶液作为润湿剂，可能会对混悬液的pH值产生影响，从而导致杂质增长；最后，其制备过程中辅料需等量递增且多次混合，制备过程繁琐，在大生产过程中可能会增加成本及质量控制风险。

此外，发明人发现在头孢丙烯原料及干混悬剂中存在尚未见文献报道的特有未知杂质Z，且在储存过程中呈增长趋势，从而对制剂的质量产生影响。通过液相色谱-高分辨串联质谱仪(Liquid Chromatograph High Resolution Tandem Mass Spectrometry，LC-HR-MS/MS)对杂质Z的结构进行了确认，在检测结果中，供试品中杂质Z具体结构确认如下：

发明人在对杂质Z产生机理的分析中，推测其是头孢丙烯开环乙酯，在高温高湿条件下容易产生且呈增长趋势，会对药品的安全性产生影响。现有技术中，尚无文献报道对此杂质的研究及抑制其增长的有效方法。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种头孢丙烯干混悬剂，能够有效抑制杂质Z的增长。

本发明还提出一种具有上述干混悬剂的制备方法。