[发明专利]4-氟帕利哌酮棕榈酸酯及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及化合物4‑氟帕利哌酮棕榈酸酯，全称是(±)‑3‑[2‑[4‑(4‑氟‑1，2‑苯并异噁唑‑3‑基)‑1‑哌啶]乙基]‑6，7，8，9‑四氢‑2‑甲基‑4‑氧‑4H‑吡啶[1，2‑a]嘧啶‑9‑基棕榈酸酯，具体涉及化合物的制备方法，以及作为药物原料或其制剂杂质测定对照品的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及化合物4-氟帕利哌酮棕榈酸酯，全称为(±)-3-[2-[4-(4-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯，化合物的制备方法，以及作为棕榈酸帕利哌酮或其制剂杂质测定对照品的应用。

背景技术

精神分裂症是一组病因未明的重性精神病，多在青壮年缓慢或亚急性起病，临床上往往表现为症状各异的综合征，涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调。精神分裂症影响了世界人口中的1％，即约7500万人。这种疾病，男性和女性都受到了同样的影响，并且大多数情况下它在年轻人中更常见。病程一般迁延，呈反复发作、加重或恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾。精神分裂症的患者需要长期服用药物，为了提高患者依从性，临床广泛使用一些长效制剂，如帕利哌酮棕榈酸酯混悬注射剂。

棕榈酸帕利哌酮，化学名称为：(±)-3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯；棕榈酸帕利哌酮混悬注射液由杨森公司生产，2009年在美国上市，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。

作为广泛应用在患者体内的药物，其含有的杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

通过了解杂质的化学结构和合成途径，以及通过鉴别影响终产物中杂质含量的参数，能够极大增强对药用活性物质的杂质的管理。同时对药用活性物质的杂质监控要求建立质量标准，确立合适的分离与检测条件，使杂质能得到很好控制，从而保证上市药品质量可控，安全有效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种作为棕榈酸帕利哌酮或其制剂杂质测定对照品的新化合物，具有如下结构式。

所述化合物的全称：(±)-3-[2-[4-(4-氟-1，2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4-氧-4H-吡啶[1，2-a]嘧啶-9-基棕榈酸酯，为方便叙述，简写名称为4-氟帕利哌酮棕榈酸酯。

所述化合物可以采用以下方法制备，加入3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-4-酮,4-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑，N,N-二甲基甲酰胺，碳酸钾，反应过夜，将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取产物，合并有机相，浓缩，经柱层析纯化，得到4-氟帕利哌酮；将其加入二氯甲烷溶解后依次加入棕榈酰氯、三乙胺；室温搅拌；加入稀氢氧化钠，洗除棕榈酰氯，用二氯甲烷萃取，干燥浓缩、经柱层析纯化，浓缩后用乙腈打浆，干燥得到4-氟帕利哌酮棕榈酸酯。

上述柱层析纯化，选用的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇。优选所述二氯甲烷/甲醇的比例为二氯甲烷：甲醇＝30:1。