[发明专利]一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法。其中，一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其包括，用将叶酸‑壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N‑异丙基丙烯酰胺)，制备叶酸‑壳聚糖‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺)；制备藤黄酸与所述叶酸‑壳聚糖‑聚(N‑异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物；将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴入水中，透析后冷冻干燥得到胶束。以壳聚糖为主体，分别通过化学结合法链接叶酸与温敏高分子材料聚(N‑异丙基丙烯酰胺)，通过酯键链接抗肿瘤药物藤黄酸，形成的聚合物前药具有pH、温度与酯酶多重环境响应性。

技术领域

本发明属于药物制剂及高分子材料技术领域，具体涉及一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法。

背景技术

藤黄酸(分子量628.75)是一种从来自藤黄树拉丁裂口处分泌的干燥树脂中提取得到的有效成分。研究表明藤黄酸对肺癌、脑癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌以及白血病等多种肿瘤具有抑制作用，其涉及的抗肿瘤作用机制广泛，包括促使细胞周期停滞，下调端粒酶活性，诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖、防止肿瘤细胞转移、抑制通道蛋白的表达和抗血管生成等，可通过不同机制来同时发挥抗肿瘤作用，具有巨大的应用潜力。然而在药物递送过程中，藤黄酸具有广泛的药物分布，易造成严重毒副作用，包括过敏、肾毒性、肝毒性、心脏毒性和神经毒性等。此外，藤黄酸的溶解度极低(小于0.5μg/mL)，限制了其临床应用。

为了减小毒副作用、提高药物疗效，设计能够负载抗肿瘤药物到达肿瘤部位并有效释放的纳米递药系统是抗肿瘤药物研究的重要目标，已有研究人员研发出一系列藤黄酸载药系统，但这些载药系统虽然能够不同程度上提高藤黄酸的抗肿瘤活性和生物利用度，但是以物理包封形式载药的纳米给药系统存在载药量低，储存及给药进入体循环过程中药物易泄漏等缺点。

发明内容

本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。

鉴于上述的技术缺陷，提出了本发明。

本发明提供了一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束及其制备方法。所制备的聚合物前药胶束具有高载药量，可有效提高疏水性药物藤黄酸的溶解性，更重要的是能够解决药物在储存和血液循环的泄漏问题。为了提高靶向性，还在原有载药系统中引入刺激响应单元，从而提高药物在肿瘤部位的蓄积量，最终提高肿瘤治疗效果。

本发明的具体技术方案为：一种基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法，其包括，用将叶酸-壳聚糖偶联物与氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)，制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)；制备藤黄酸与所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物；将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，缓慢滴入水中，透析后冷冻干燥得到胶束。

作为本发明所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述制备叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其使用的表面活性剂包括聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188中的一种或几种；所述将所述接枝聚合物溶解于二甲基亚砜中，其为，每10mg所述接枝聚合物溶解于2～6mL所述二甲基亚砜。

作为本发明所述的基于壳聚糖的环境多重响应型聚合物前药胶束的制备方法的优选方案，其中：所述叶酸-壳聚糖偶联物、氨基封端的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、戊二醛的质量比例为2:8:(1～2)，反应温度为25～60℃，反应时间为0.5～2h；所述叶酸-壳聚糖-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的接枝聚合物与藤黄酸的质量比例为3:2。