[发明专利]两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用

说明书

本发明公开了两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用。本发明从链霉菌Streptomyces sp.HBERC‑58855发酵培养物中分离制备得到具有抗肾癌活性的粉蝶霉素piericidin L和piericidin M。通过对多株癌细胞的抑制活性实验评价，发现化合物piericidin L和piericidin M对人肾癌OS‑RC‑2细胞具有明显的选择性抑制活性，IC₅₀分别为2.2和4.5μM，并以浓度依赖型方式使肾癌OS‑RC‑2细胞周期G2/M期受阻，并诱导细胞凋亡；因此支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L或piericidin M可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。本发明为研制微生物来源新型抗癌药物提供了新的先导化合物。

技术领域

本发明属于天然产物领域，具体涉及两个支链异构化粉蝶霉素类化合物及其在制备抗肾癌药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤已经成为我国居民首要死因，中国恶性肿瘤死亡率近20年来不断呈现上升趋势，处于世界恶性肿瘤死亡率的前列。据我国卫生部统计，中国每年新增肿瘤病人约200万人，目前全国肿瘤患者总数约为450万人。药物治疗在恶性肿瘤的疗法中占有相当重要的地位，发展速度最快。对于恶性肿瘤的治疗，天然产物及其衍生物药物发挥着重要作用。据报道，1981年到2008年间，天然产物来源的抗肿瘤药物占上市抗肿瘤药物的60％以上，而且，新型天然产物及其衍生物作为新的抗肿瘤药物所占数量还在不断增加。肾癌现位居世界恶性肿瘤第16位，其发病率占恶性肿瘤的3％-5％，发病率上升幅度居于首位，另外肾癌在我国泌尿系肿瘤相关死亡中居于首位。研究发现，肾癌患者中30％发生转移，另有30％在10年内有发生转移的危险，并且转移性肾癌对放化疗及系统性治疗具有较高的耐受性。

粉蝶霉素(piericidin)类化合物是微生物来源的α-吡啶酮类抗生素，不仅有杀虫、抗菌等活性，而且对部分肿瘤细胞也有抑制活性，支链异构化对粉蝶霉素的活性变化影响较大，从支链异构化的粉蝶霉素类化合物中有望挖掘具有抗肿瘤潜力的先导化合物。

发明内容

本发明的第一个目的是提供两个支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M。

式(I)所示的任一粉蝶霉素类化合物或其药用盐，

化合物piericidin L，式(I)中R为

化合物piericidin M，式(I)中R为

本发明人通过对一株红树林底泥来源的链霉菌Streptomyces sp.HBERC-58855(保藏编号为CCTCC NO:M 2017186)进行摇床放大发酵和提取纯化，获得两个未见报道的结构新颖的粉蝶霉素类化合物piericidin L和piericidin M。化合物piericidin L和piericidin M的结构，相对于其他同类化合物，新颖性在于支链片段发生了异构化，piericidin L具有少见的C-12酮基和Δ11,14共轭片段，piericidin M具有同类化合物少见的C-7乙基化。

通过对这两个支链异构化粉蝶霉素类化合物进行多种癌细胞的体外活性评价，发现piericidin L和piericidin M具有选择性地抑制人肾癌细胞OS-RC-2的活性，半数抑制率IC₅₀分别为2.2和4.5μM。piericidin L和piericidin M以浓度依赖型方式使人肾癌细胞OS-RC-2细胞周期G2/M期受阻，并诱导细胞凋亡。因此，支链异构化粉蝶霉素类化合物piericidin L或piericidin M可以做为抗肾癌药物开发的先导化合物。

因此本发明的第二个目的是提供所述的化合物piericidin L和/或piericidinM，或其药用盐在制备抗肾癌药物中的应用。