[发明专利]一种促进神经再生多肽药物结合物及其应用

说明书

本发明公开了一种促进神经再生多肽药物结合物及其应用，将促进神经再生的药物或多肽连接在亲水侧的N端，另外一部分含有疏水部分的多肽序列；这种多肽序列在水溶液中经过pH或特定酶的作用进行自组装，形成纳米微球或纳米纤维。本发明制备的这种新型促进神经再生的多肽药物结合物具有易于进入神经胶质细胞雪旺细胞，和DRG背根神经节的特性。当加入特异性的靶向肽后进细胞的能力进一步提升。当与生物素结合后这种缓释体系还能够靶向多种维生素受体起到治疗神经损伤修复的目的。本发明制备的这种体系进入细胞后，由于疏水性增加导致自组装发生，自组装后的纳米纤维能够在细胞内存在更长时间，延长了其在细胞内的时间。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种促进神经再生多肽药物结合物及其应用。

背景技术

自组装是在不受外力介入下，自行聚集、组织成特定规则形状的现象。自组装过程是自然界生物进化过程中普遍存在的一种生物学现象，例如蛋白质合成，DNA双螺旋结构及RNA的转录与调控过程等都伴随着自组装。另外，大量复杂的，具有生物特异功能的蛋白质或大分子体系中也有分子自组装的身影，例如丝素蛋白的beta折叠精细结构。自组装过程的驱动力主要是分子间弱的相互作用，主要有分子间氢键，范德华力，π-π相互作用，静电相互作用以及亲疏水作用力等共同作用的结果。近年来，超分子自组装备受关注，利用分子自组装技术构建的纳米颗粒和纳米纤维，具有生物相容性好，粒径可控，分散性好及易于进入细胞内部等优点。在生物医学领域，利用在细胞内部进行自组装技术，在细胞内部构成新的纳米颗粒或纳米纤维，从而发挥更重要的生物学功能。

含有药物的多肽-药物结合物的自组装体是由可组装功能的多肽和生物活性药物偶联的化合物。布洛芬，吲哚美辛和芬布芬是非甾体结构的抗炎药，具有促进抗炎，抗风湿，止痛，促进神经再生的功能。目前，含有多肽自组装体一般由疏水性基团引入多肽的一侧，亲水性链段在另外一侧。在自组装的过程中，通过弱相互作用力自组装成纳米球或纳米纤维。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种新型的促进神经再生的多肽药物结合物及其应用。

技术方案：本发明采用的技术方案是：一种新型的促进神经再生的多肽药物结合物，将促进神经再生的药物或多肽连接在亲水侧的N端，另外一部分含有疏水部分的多肽序列；这种多肽序列在水溶液中经过pH或特定酶的作用进行自组装，形成纳米微球或纳米纤维。

进一步的，所述的促进神经再生的药物是4-(羧甲基)苯硼酸，布洛芬，芬布芬，吲哚美辛及对乙酰氨基酚的丁二酸衍生物中的一种或多种。

进一步的，所述的多肽序列为生物活性药物-丝氨酸(磷酸酯或PEG)-萘丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸组成的不同序列。所述的氨基酸序列可以通过公司购买，或可以通过固相合成的方法获得。

进一步的，所述的多肽序列包括生物活性药物-丝氨酸(磷酸酯或PEG)-赖氨酸(生物靶向分子)-萘丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸；生物活性药物-丝氨酸(磷酸酯或PEG)-萘丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸(生物靶向分子)；生物活性药物-丝氨酸(磷酸酯或PEG)-萘丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸(生物靶向分子)。所述的生物靶向分子是CSGASP,ASBHKF,QITPH或Biotin中的一种或多种。

进一步的，萘丙氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸多肽序列起到疏水和π-π相互作用的目的，是自组装发生的主要驱动力。

进一步的，生物靶向分子的主要功能起到靶向神经组织的功能；磷酸酯化的丝氨酸是水溶性较好的分子，经过碱性磷酸酶的水解后，亲水的多肽序列会水溶性减小并进行自组装。PEG酯化的丝氨酸也是水溶性的分子，经过酯酶水解后水溶性降低并进行自组装。

进一步的，所述的纳米微球的尺寸为球形结构，粒径为10-40nm,经过研究发现这种尺寸的纳米载体能够有助于雪旺细胞和背根神经节细胞摄取。雪旺细胞与背根神经节细胞通常难以摄取生物活性物质，本研究制备的纳米微球能够特异性的靶向雪旺细胞和背根神经节。